Bu hikâyeyi herkesin önünde ilk anlatışım.
Kendi bakış açımdan.
Yogi Berra dünyaca ünlü bir beyzbol oyuncusuydu ve şöyle demişti:
"Hayatta bir yol ayrımına gelirseniz yola devam edin"
Araştırmacılar yüzyılı aşkın bir süredir
kanserle savaşmanın bir yolu olarak immün sistemini araştırmaktalar
ve kanser aşıları ne yazık ki hayal kırıklığı yarattı.
Aşılar sadece virüslerin yol açtığı kanserlerde işe yaradı,
rahim ağzı ya da karaciğer kanseri gibi.
Bu yüzden kanser araştırmacıları aslında kanserle mücadele için
immün sistemini kullanma fikrinden vazgeçtiler.
Ve immün sistemi, zaten kanserle savaşmak için değil,
dışarıdan gelen patojenlere karşı savaşmak için gelişmiştir.
Yani onun görevi bakteri ve virüsleri öldürmektir.
Ve immün sisteminin, çoğu kanser türüyle sorun yaşamasının nedeni
kanserin dışarıdan gelip vücudu istila etmesi değil,
vücudun kendi hücrelerinden gelişmesidir.
Bu yüzden ya immün sistemi kanseri bir problem olarak görmez
ya da kansere ve aynı zamanda normal hücrelere saldırarak
kolit ve multipl skleroz gibi otoimmün hastalıklara neden olur.
Peki, bu durumun üstesinden nasıl geliriz?
Cevabımız, sentetik immün sistemleri oldu.
Bunlar, kanser hücrelerini tanımak ve öldürmek için tasarlanmıştır.
Bu doğru - sentetik bir immün sistemi dedim.
Bunu genetik mühendisliği ve sentetik biyoloji ile yaparsınız.
Bunu immün sisteminin tabii olarak ortaya çıkan parçalarıyla yaptık.
Yani B hücreleri ve T hücreleri ile.
Bunlar bizim yapı taşlarımız.
T hücreleri, virüslerle enfekte olan hücreleri öldürmek için gelişmiştir
ve B hücreleri, antikorları üretir.
Antikorlar bakterilere bağlanarak bunları öldürür.
Peki, bu iki fonksiyonu kanserle savaşa uygun hâle getirmek için tasarlanmış
bir şekilde birleştirirseniz ne olur?
Antikorlar için genleri B hücrelerinden T hücrelerine yerleştirmenin
mümkün olabileceğini fark ettik.
Peki bunu nasıl yaparsınız?
T hücrelerinin immün sistemini aşmak için
bir Truva atı olarak bir HIV virüsü kullandık.
Sonuç bir kimera oldu.
Yani Yunan mitolojisinde ateş soluyan, aslan başlı, keçi gövdeli
ve yılan kuyruklu fantastik bir yaratık.
Böylece, B hücreli antikorlar, T hücreli taşıyıcı ve HIV Truva atı ile
yarattığımız bu paradoksal şeyin adının
"Kimerik Antijen Reseptör T hücreleri" yani CAR T hücreleri
olması gerektiğine karar verdik.
Virüs ayrıca, T hücrelerini aktive etmek ve onları öldürücü moda programlamak için
genetik bilgi transfer etmektedir.
Yani kanser olan birine CAR T hücreleri enjekte edildiği zaman,
bu hücreler tümör hedeflerini görüp bunlara bağlandığında ne olur?
Steroitler üzerinde, çok aktive olmuş, öldürücü T hücreleri gibi davranırlar.
Vücutta çok hızlı bir şekilde savunma sistemini başlatırlar
ve gerçekten milyonlarca parçaya bölünürler ve çoğalırlar,
sonra tümöre saldırarak onu yok ederler.
Tüm bunlar, CAR T hücrelerinin tıpta ilk canlı ilaç olduğu anlamına gelir.
CAR T hücreleri ezber bozmaktadır.
Aldığınız diğer ilaçlardan farklıdır. Diğerleri görevini yapıp metabolize olur
ve sonra onları yeniden almanız gerekir.
CAR T hücreleri ise yıllarca canlı kalır ve görevini yapar.
CAR T hücreleri şu anda sekiz yılı aşkın süredir
kanser hastalarımızın vücutlarında yer almaktadır.
Ve bu tasarımcı T hücreleri, yani CAR T hücreleri,
17 yıldan uzun bir tahmini yarılanma ömrüne sahiptir.
Yani tek bir infüzyon işe yarayabilir;
hayatınızın geri kalan kısmında görevini sürdürür.
Bu, tıpta yeni bir yaklaşımın başlangıcıdır.
Bu T hücreli infüzyonlarla ilgili önemli bir sorun vardı.
Bir hastada işe yarayacak tek T hücre kaynağı kendi T hücreleridir.
Tek yumurta ikiziniz olmadığı sürece. Yani birçoğumuz bu konuda şanssızız.
Bu yüzden CAR T hücrelerini ürettik.
Hastanın kendi T hücrelerini üretmeyi öğrenmemiz gerekti.
Ve 1990'larda bunun için güçlü bir platform geliştirdik.
Sonra 1997'de ilk önce CAR T hücrelerini ileri evre HIV-AIDS hastalarında denedik.
Ve bu CAR T hücrelerinin hastalarda on yıldan uzun süre yaşadığını gördük.
Ve bu hücreler onların immün sistemini geliştirdi ve virüsleri azalttı
ama onları iyileştirmedi.
Bu yüzden, laboratuvara döndük ve sonraki on yıl boyunca
CAR T hücresinin tasarımını geliştirdik.
Ve 2010'da lösemi hastalarını tedavi etmeye başladık.
Ekibimiz 2012'de, ileri evre kronik lenfatik lösemili üç hastayı tedavi etti.
Bu, tedavisi olmayan bir lösemi türüdür
ve Amerika'da her yıl yaklaşık 20.000 yetişkinin başına bela olur.
Tedavi ettiğimiz ilk hasta, emekli bir deniz astsubayı
ve bir cezaevi görevlisiydi. Sadece birkaç hafta ömrü kalmıştı
ve aslında kendi cenaze masraflarını çoktan ödemişti.
Hücreler kendisine verildi ve birkaç gün içinde ateşi yükseldi.
Çoklu organ yetmezliği gelişti ve yoğun bakım ünitesine nakledildi.
Komadaydı, onun öleceğini düşündük
ve aslında rahip onun son dualarını yapmıştı.
Ama sonra bir başka yol ayrımı göründü.
CAR T hücresi infüzyonundan yaklaşık 28 gün sonra uyandı
ve doktorlar sonunda onu muayene ettiler
ve kanser yok olmuştu. Oradaki büyük kitleler kaybolmuştu.
Kemik iliği biyopsilerinde hiçbir lösemi belirtisi bulunmadı
ve o yıl, tedavi ettiğimiz ilk üç hastadan
ikisinin hastalığında sekiz yıldır kalıcı remisyon var
ve birinde kısmi remisyon var.
CAR T hücreleri bu hastalardaki lösemiye saldırdı
ve her hastada 1.3 ila 3.4 kg'lık tümörü yok etti.
Hastaların vücutları, bu CAR T hücreleri için biyoreaktörler hâline gelerek
kemik iliği ve kanda ve tümör kitlelerinde milyonlarca CAR T hücresi üretti.
Bu CAR T hücrelerinin kendi güçlerinin çok üstünde
bir başarı sağlayabildiğini gördük.
Sadece tek bir CAR T hücresi 1000 tümör hücresini öldürebilir.
Bu doğru - bire binlik bir oran.
Car T hücresi ve onun yavru hücreleri
vücutta son tümör hücresi yok olana kadar bölünebilir.
Kanser biliminde bunun bir emsali yoktur.
Tam remisyonu olan ilk iki hastada bugün hâlâ lösemi yok
ve onların iyileştiğini düşünüyoruz. Bu insanların seçenekleri kalmamıştı
ve kendilerine uygulanan tüm geleneksel yöntemler itibarıyla
modern zaman Lazarus vakaları gibiydiler.
Tek söyleyebileceğim şey şu: Bu yol ayrımları için şükürler olsun.
Bir sonraki adımımız akut lösemili çocukların tedavisi için izin almaktı.
Bu, çocuklarda en sık rastlanan kanser türü.
Teste kabul ettiğimiz ilk hasta Emily Whitehead idi
ve o sırada altı yaşındaydı.
Birkaç yıl süresince bir dizi kemoterapi ve radyasyon tedavisi görmüştü
ve her defasında lösemi nüksetmişti. Aslında üç kez nüksetmişti.
Emily'yi ilk gördüğümüzde çok hastaydı.
Ona konulan resmi tanı tedavi edilemez, ileri evre lösemiydi.
Kanser, kemik iliğini, karaciğerini ve dalağını sarmıştı.
Ve Nisan 2012'de ona CAR T hücrelerini zerk ettiğimizde
sonraki birkaç gün içinde durumu iyiye gitmedi.
Daha kötüye gitti, aslında çok daha kötüleşti.
2010'daki cezaevi görevlisi gibi, o da 2012'de yoğun bakım ünitesine alındı
ve bu, hikâyedeki en korkutucu yol ayrımıydı.
Üçüncü gün komaya girdi ve böbrek ve akciğer yetmezliği ve koma nedeniyle
yaşam destek ünitesine bağlandı.
Üç gün boyunca 41 derece gibi yüksek bir ateşi vardı.
Ve bu ateşe neyin neden olduğunu bilmiyorduk.
Enfeksiyonlar için tüm standart kan tahlillerini yaptık
ve ateşe neden olacak enfeksiyöz bir durum bulamadık.
Ama kanında çok olağandışı bir şey bulduk. Tıpta daha önce hiç görülmemiş bir şey.
Kanında interlökin-6 yani IL6 olarak adlandırılan protein seviyeleri artmıştı.
Aslında normal düzeylerin bin misli üzerindeydi.
Ve burada bir başka yol ayrımı daha göründü.
Tamamen tesadüfen, kızlarımdan birinde bir tür pediyatrik artrit vardı.
Ve sonuç olarak bir kanser doktoru olarak
kızımın artriti için deneysel tedavileri takip ediyordum,
bunlara ihtiyacı olursa diye.
Ve tesadüfe bakın ki, Emily hastaneye yatmadan sadece aylar önce,
FDA, yüksek interlökin-6 seviyelerinin tedavisi için yeni bir ilacı onaylamıştı.
Ve bu terapi, kızımdaki artrit türü içindi.
Adı Tocilizumab.
Ve aslında Emily'nin yattığı hastanedeki eczaneye yeni gelmişti.
Artrit için.
Emily'de IL-6 düzeylerinin çok yüksek olduğunu görünce,
yoğun bakım ünitesindeki doktorları arayıp
"Neden onu bu artrit ilacıyla tedavi etmiyorsunuz?" diye sordum.
Bunu önerdiğim için benim bir kovboy olduğumu söylediler.
Emily'nin ateşi ve düşük tansiyonu
herhangi başka bir tedaviye cevap vermediği için
doktoru, hastane etik kurulundan ve Emily'nin ailesinden hemen izin istedi
ve tabii ki, herkes tamam dedi. Ve ilacı denediler.
Sonuçlar tam anlamıyla şaşırtıcıydı.
Tocilizumab ile tedavinin ardından saatler içinde
Emily'in durumu çok hızlı bir şekilde düzelmeye başladı.
Tedaviden 23 gün sonra Emily'de kanserin yok olduğu açıklandı.
Emily bugün 12 yaşında ve hâlâ remisyonda.
(Alkışlar)
CAR T hücrelerinin verilmesinin ardından
yüksek ateş ve komadan oluşan bu şiddetli reaksiyona
sitokin salınım sendromu, yani CRS adını veriyoruz.
Bunun, tedaviye cevap veren hastaların neredeyse hepsinde olduğunu gördük.
Ama tedaviye cevap vermeyen hastalarda görülmüyor.
Yani paradoksal olarak, CAR T-hücre tedavisinin ardından
hastalarımız artık ateşlerinin yükselmesini umuyorlar,
ki bu sanki "hayatlarındaki en berbat grip" gibi.
Bu reaksiyonun olmasını umuyorlar çünkü bunun,
tekrar sağlıklı olmaya giden o dönemeçli yolun bir parçası olduğunu biliyorlar.
Ne yazık ki, her hasta iyileşmiyor.
CRS'yi yaşamayan hastalar genellikle iyileşmeyen hastalar.
CRS ile immün sisteminin lösemiyi yok etme yeteneği arasında güçlü bir bağ var.
Bu yüzden geçen yaz, FDA, lösemi için CAR T hücrelerini onayladığında,
aynı zamanda, bu hastalardaki IL-6 etkilerini ve buna eşlik eden CRS'yi
önlemek için Tocilizumab'ın kullanımını da onayladı.
Bu, medikal tarihte çok olağandışı bir olaydı.
Emily'nin doktorları şimdi daha ileri deneyleri tamamlamış durumdalar
ve 30 hastadan, tedavi ettiğimiz ilk 30 hastadan 27'sinin,
yani yüzde doksanının tam bir remisyonda olduğunu bildirdiler
Car T hücrelerinin verilmesinin ardından. Bir ay içinde.
İleri evre kanser hastalarında yüzde 90 oranında tam remisyon görülmesi
50 yılı aşkın kanser araştırmalarında duyulmamış bir şey.
Aslında şirketler genellikle eğer hastaların yüzde on beşinde
tam yanıt oranı varsa bir kanser deneyinin başarılı olduğunu açıklar.
2013'te "New England Tıp Dergisi"nde dikkat çeken bir çalışma görüldü.
Uluslararası bir çalışma o sonuçları doğruladı.
Ve bu, çocuk ve genç erişkin lösemisi için
Ağustos 2017'de FDA'nın bunu onaylamasına yol açtı.
Yani ilk kez onaylanan bir hücre ve gen tedavisi olarak
CAR T-hücre tedavisi inatçı lenfoması olan yetişkinlerde de test edildi.
Bu hastalık Amerika'da yılda yaklaşık 20.000 kişiyi etkilemektedir.
Sonuçlar aynı derecede etkileyiciydi ve şimdiye kadar kalıcı oldu.
Ve altı ay önce FDA ileri evre lenfomanın
CAR T hücreleriyle tedavisini onayladı.
Yani şimdi dünyanın her tarafında CAR T hücrelerini
birçok farklı hastalıkta test etmiş pek çok laboratuvar ve doktor var
ve anlaşılacağı gibi, bu hızlı ilerlemeden hepimiz çok heyecan duyuyoruz.
Daha önce hastalığın son evresinde olan hastaların
Emily gibi tekrar sağlığına kavuştuğunu görmekten minnettarız.
Uzun süren remisyonlar görmek bizi çok heyecanlandırıyor.
Aslında bunlar bir iyileşme olabilir.
Aynı zamanda finansal maliyet konusunda kaygılıyız.
Her hasta için CAR T hücrelerini üretmenin maliyeti 150.000 dolar olabiliyor.
Ve CRS ve diğer komplikasyonların tedavi masrafını eklediğinizde,
maliyet, her hasta için bir milyon dolara çıkabilir.
Ayrıca başarısız olmanın maliyetinin daha da yüksek olduğunu unutmamalıyız.
Kanseri iyileştirmeyen mevcut tedaviler de pahalı
ve üstelik, bu durumlarda hasta ölüyor.
Bu yüzden, elbette, yapılan araştırmaların bunu tüm hastalar için daha verimli
ve uygun maliyetli hâle getirmesini istiyoruz.
Neyse ki bu, yeni ve gelişmekte olan bir alan
ve birçok diğer yeni tedavi ve hizmette olduğu gibi,
sektör bunu daha verimli şekilde yapmayı öğrendikçe fiyatlar düşecek.
CAR T hücre tedavisine yol açmış olan tüm yol ayrımlarını düşündüğümde,
çok önemli olduğunu düşündüğüm bir şey var.
Hatırlamalıyız ki, bu büyüklükte keşifler bir gecede olmuyor.
CAR T hücre tedavisi 30 yıllık bir yolculuktan sonra bize ulaştı.
Başarısızlıklar ve sürprizlerle dolu bir yoldan sonra.
Anlık tatminlerden
ve 7 gün 24 saat, ısmarlama sonuçlardan oluşan bu dünyada
bilim insanlarının tüm bunların üstesinden gelmek için
istikrar, vizyon ve sabra ihtiyacı var.
Yol ayrımının her zaman bir çıkmaz ya da sapma olmadığını görebilirler,
bazen o sırada anlamazsak da yol ayrımı, eve giden yoldur.
Çok teşekkürler.
(Alkışlar)