Я впервые рассказываю эту историю публично,
её личные аспекты.
Йоги Берра, всемирно известный бейсболист, сказал:
«Подъехав к развилке на дороге, следуйте по ней».
Уже более века исследователи изучают иммунную систему
как способ борьбы с раком.
Но вакцины против рака, к сожалению, продолжают разочаровывать.
Они работают, лишь когда причиной рака является вирус,
как при раке шейки матки или печени.
Поэтому учёные, по сути, отказались от идеи
использования иммунной системы для борьбы с раком.
Да и сама иммунная система не предназначена для такой борьбы.
Она развивалась для борьбы с патогенами, атакующими извне.
Её функция — уничтожать бактерии и вирусы.
Иммунная система не справляется с большинством форм рака,
потому что он не атакует извне,
а развивается из клеток организма.
Поэтому иммунитет либо не распознаёт рак как проблему,
либо атакует рак вместе со здоровыми клетками,
что приводит к аутоиммунным заболеваниям, таким как колит или рассеянный склероз.
Так как же обойти эту проблему?
Нашим ответом стали синтетические иммунные системы,
разработанные для распознавания и уничтожения раковых клеток.
Всё верно, я сказал «синтетическая иммунная система».
Это продукт генной инженерии и синтетической биологии.
Мы использовали естественные компоненты иммунной системы —
B-клетки и Т-клетки.
Они были нашими строительными блоками.
Т-клетки развились, чтобы уничтожать клетки, заражённые вирусами.
А B-клетки производят антитела, которые секретируются,
а затем связываются для уничтожения бактерий.
А что, если объединить эти две функции
таким образом, чтобы перенаправить их на борьбу с раком?
Мы поняли, что возможно перенести гены для производства антител
из В-клеток в Т-клетки.
Как же это сделать?
Мы использовали вирус ВИЧ как Троянского коня,
чтобы обойти иммунную систему Т-клеток.
Результатом стала химера,
фантастическое огнедышащее существо из греческой мифологии,
с головой льва, телом козы и хвостом змеи.
И мы решили, что наше парадоксальное творение,
состоящее из антител В-клеток, Т-клетки как носителя
и Троянского коня ВИЧ,
нужно назвать Т-клетками с химерным антигенным рецептором, или CAR Т-клетками.
Вирус также передаёт генетическую информацию,
чтобы активировать Т-клетки и запрограммировать их на уничтожение.
И когда CAR Т-клетки вводятся пациенту с раком,
что же происходит, когда они обнаруживают опухоль и связываются с ней?
Они действуют, как сверхмощные Т-клетки-убийцы на стероидах.
Они начинают срочное укрепление защитной системы организма,
делятся и умножаются, в буквальном смысле, на миллионы
там, где они атакуют и уничтожают опухоль.
Всё это означает, что CAR Т-клетки — первое живое лекарство в медицине.
CAR Т-клетки ломают шаблоны.
В отличие от обычных медикаментов,
которые действуют, метаболизируются, и вы вынуждены принимать их снова,
CAR Т-клетки остаются живыми и действуют годами.
В телах наших пациентов с раком CAR Т-клетки продолжают находиться
уже более восьми лет.
И эти спроектированные Т-клетки от рака, CAR Т-клетки,
имеют расчётное время полужизни более 17 лет.
Поэтому достаточно одного введения.
Они остаются на страже всю вашу жизнь.
Это начало новой парадигмы в медицине.
Однако для инфузий Т-клеток существовало серьёзное препятствие.
Единственный источник Т-клеток, которые будут работать в организме —
ваши собственные Т-клетки.
Если только у вас нет однояйцевого близнеца.
Но большинству из нас с этим не повезло.
Поэтому для производства CAR Т-клеток
нам нужно было научиться выращивать собственные Т-клетки пациента.
Мы создали прочную платформу для этого в 90-х годах прошлого века.
В 1997 году мы впервые испытали CAR Т-клетки на пациентах
с прогрессирующим ВИЧ/СПИД.
Мы обнаружили, что CAR Т-клетки выживали в пациентах
более десяти лет.
Это улучшало их иммунную систему и уменьшало количество вирусов,
но не излечивало их.
Мы вернулись в лабораторию и в течение следующих десяти лет
совершенствовали дизайн CAR Т-клеток.
И к 2010 году мы начали лечение пациентов с лейкемией.
Наша команда лечила троих пациентов
с хроническим лимфолейкозом в 2012 году.
Эта форма лейкемии неизлечима
и каждый год поражает примерно 20 000 взрослых в США.
Первый пациент, которого мы лечили, был сержантом морской пехоты в отставке
и тюремным надзирателем.
Ему оставалось жить пару недель.
Он уже даже оплатил свои похороны.
Ему ввели клетки, и через несколько дней у него сильно поднялась температура,
развилась полиорганная недостаточность,
его перевели в реанимацию в коме.
Мы думали, что он умрёт.
Его уже даже отпел священник.
Но здесь на дороге показалась развилка.
И где-то через 28 дней после введения CAR Т-клеток
он очнулся.
Доктора провели обследование
и не обнаружили рака.
Большие массы просто растворились.
Биопсия костного мозга не показала наличия лейкемии.
В том году из троих наших пациентов
у двоих произошла длительная ремиссия, вот уже на восемь лет,
а у одного — частичная ремиссия.
CAR Т-клетки атаковали лейкемию в телах этих пациентов,
разрушив от 1,3 кг до 3,5 кг опухолевой массы в каждом пациенте.
Их тела стали настоящими биореакторами для CAR Т-клеток,
производя их миллионами
в костном мозге, крови и опухолевой массе.
Мы также обнаружили, что CAR Т-клетки могут бить выше своей весовой категории,
используя аналогию из бокса.
Всего одна CAR Т-клетка может уничтожить 1 000 клеток опухоли.
Всё верно, соотношение — один к тысяче.
CAR Т-клетка и её дочерние клетки
продолжают делиться в организме,
пока не погибнет последняя опухолевая клетка.
Это беспрецедентный случай в лечении рака.
У первых двух пациентов с полной ремиссией
сегодня нет лейкемии,
и мы считаем, что они излечились.
Эти люди испробовали все варианты,
и по всем традиционным меркам
они были словно современные Лазари.
Я лишь могу сказать: спасибо, что существуют развилки на пути.
Далее нам нужно было получить разрешение лечить детей с острым лейкозом,
самой распространённой формой рака у детей.
Первым пациентом пробного курса лечения была Эмили Уайтхед,
которой тогда было шесть лет.
Она прошла несколько курсов химиотерапии
и лучевой терапии за несколько лет.
Но лейкемия всегда возвращалась.
Болезнь возвращалась три раза.
При нашей первой встрече Эмили была очень больна.
Официальный диагноз — прогрессирующая неизлечимая лейкемия.
Рак распространился в её костном мозге, печени, селезёнке.
Когда мы ввели ей CAR Т-клетки
в апреле 2012 года,
в последующие несколько дней ей не стало лучше.
На самом деле, ей стало намного хуже.
Как и тюремный надзиратель в 2010 году,
она в 2012-м поступила в реанимацию.
И это была самая страшная развилка на всём пути в данной истории.
На третий день она была в коме и на искусственном жизнеобеспечении
из-за отказа почек и лёгких.
Её температура держалась на уровне 41 градуса в течение трёх дней.
Мы не знали, что вызывало такую температуру.
Мы провели все стандартные анализы на инфекции,
и инфекционных причин повышения температуры не было.
Но мы обнаружили нечто очень необычное в её крови,
что не наблюдалось в медицине ранее.
У неё был повышен уровень белка интерлейкина 6, или ИЛ-6,
в крови.
На самом деле, он был выше обычного уровня более, чем в 1 000 раз.
И здесь на нашем пути появилась новая развилка.
По чистому совпадению
одна из моих дочерей больна формой детского артрита.
Поэтому я как специалист по раку следил за появлением
экспериментальных видов лечения артрита для моей дочери,
если вдруг они понадобятся.
Так случилось, что за несколько месяцев до того, как Эмили попала в больницу,
был одобрен новый вид терапии
для пациентов с повышенным уровнем интерлейкина 6.
Его одобрили для формы артрита, которая была у моей дочери.
Препарат назывался тоцилизумаб.
Его буквально только завезли в аптеку в больнице, где лежала Эмили,
для лечения артрита.
И, когда мы обнаружили у Эмили настолько повышенный уровень ИЛ-6,
я позвонил докторам в реанимации и сказал:
«Почему бы не назначить ей этот препарат от артрита?»
Они назвали меня ковбоем за такое предложение.
Поскольку её температура и низкое кровяное давление
не поддавались никакому лечению,
доктора попросили одобрения институционального наблюдательного совета
и её родителей.
Все, конечно же, согласились.
И они попробовали.
Результаты оказались ошеломляющими.
Через несколько часов после терапии тоцилизумабом
состояние Эмили стало быстро улучшаться.
Через 23 дня после терапии
у неё не обнаружили рака.
Сегодня ей 12 лет, и её ремиссия продолжается.
(Аплодисменты)
Теперь мы называем эту острую реакцию с высокой температурой и комой
после введения CAR Т-клеток
синдромом выброса цитокинов, или CRS.
Мы обнаружили, что он проявляется почти у всех пациентов, реагирующих на лечение.
Но не проявляется у тех, кто не реагирует.
Парадоксально,
но наши пациенты надеются на эту лихорадку после терапии,
которая ощущается как «худший грипп в жизни»,
когда их лечат CAR Т-клетками.
Они надеются на эту реакцию,
так как знают, что этот тернистый путь
ведёт к здоровью.
К сожалению, выздоравливают не все.
Те пациенты, у которых не развивается CRS, часто не излечиваются.
То есть существует сильная связь между CRS
и способностью иммунной системы избавляться от лейкемии.
Поэтому прошлым летом,
когда FDA одобрила лечение лейкемии CAR Т-клетками,
она также одобрила использование тоцилизумаба для блокирования влияния ИЛ-6
и сопутствующего CRS у данных пациентов.
Это было очень необычное событие в истории медицины.
Доктора Эмили завершили дальнейшие исследования
и представили отчёт о том, что 27 из первых 30 пациентов, которых мы лечили,
то есть 90 процентов,
имели полную ремиссию
через месяц после лечения CAR Т-клетками.
Полная ремиссия у 90% пациентов с прогрессирующим раком —
неслыханный результат
за более чем 50 лет исследований рака.
На самом деле, компании признаю́т успешным испытание,
если 15% пациентов полностью реагируют на лечение.
«Медицинский журнал Новой Англии» опубликовал важное исследование в 2013 г.
Международные исследования также подтвердили его результаты.
И это привело к одобрению FDA
для лечения лейкемии у детей и молодых людей в августе 2017 года.
Являясь первым одобренным методом клеточной и генной терапии,
лечение CAR Т-клетками также испытывается
для взрослых с рефрактерной лимфомой.
Это заболевание поражает около 20 000 человек в год в США.
Результаты были такими же впечатляющими и на сегодняшний день долговременными.
Шесть месяцев назад FDA одобрила лечение такой генерализованной лимфомы
CAR Т-клетками.
Сейчас уже многие лаборатории, врачи и учёные по всему миру
испытывают CAR Т-клетки
для лечения различных заболеваний.
И, конечно же, мы все рады скорости прогресса.
Мы благодарны, видя пациентов, которые находились на пороге смерти,
но вернулись к здоровой жизни, как Эмили.
Мы рады видеть длительные ремиссии, которые могут быть исцелением.
Но в то же время нас беспокоят финансовые затраты.
Производство CAR Т-клеток для каждого пациента может стоить до 150 000 долл.
А если добавить стоимость лечения CRS и других осложнений,
то затраты могут достигать одного миллиона долларов на человека.
Но следует помнить, что цена неудачи ещё выше.
Сегодняшние виды терапии неизлечимых форм рака также дороги.
А пациент в итоге умирает.
Так что нам сегодня хотелось бы видеть исследования,
повышающие эффективность
и доступность лечения для всех пациентов.
К счастью, это новая, развивающаяся сфера.
И, как часто бывает с новыми видами лечения и услуг,
цены снизятся, когда в данной отрасли найдут способ повысить эффективность.
Размышляя о всех развилках на дороге,
которые привели к лечению CAR Т-клетками,
я нахожу очень важной одну вещь.
Это напоминает нам, что открытия такого масштаба не происходят за день.
Терапия CAR Т-клетками прошла путь в 30 лет,
и эта дорога была полна сложностей и неожиданностей.
В этом мире мгновенных вознаграждений
и результатов по запросу в любое время
учёным нужны настойчивость, видение и терпение,
чтобы быть выше всего этого.
Они видят, что развилка на дороге — это не всегда дилемма или объезд.
Иногда, пусть мы этого и не замечаем в тот момент,
развилка — это путь домой.
Большое спасибо.
(Аплодисменты)