Esta é a primeira vez que conto esta história em público,
a sua dimensão pessoal.
Yogi Berra era um jogador de basebol mundialmente famoso que uma vez disse:
"Quando enfrentarem uma dificuldade, aceitem-na."
Há mais de um século que os cientistas estudam
o sistema imunitário como forma de combater o cancro.
Infelizmente, as vacinas contra o cancro têm sido desanimadoras.
Têm funcionado apenas em cancros causados por vírus,
como o cancro do colo do útero ou o cancro do fígado.
Por isso, os investigadores em oncologia abandonaram a ideia
de utilizar o sistema imunitário no combate ao cancro.
Seja como for, o sistema imunitário não evoluiu para lutar contra o cancro;
foi evoluindo para combater patógenos que vêm de fora.
A sua função é eliminar bactérias e vírus.
O sistema imunitário tem problemas com a maioria dos cancros
porque o cancro não nos invade do exterior;
evolui a partir das próprias células.
Então, ou o sistema imunitário não reconhece o cancro como um problema
ou então ataca o cancro e também as células normais,
levando a doenças autoimunes, como a colite ou a esclerose múltipla.
Como contornar este obstáculo?
A nossa solução acabou por ser sistemas imunitários sintéticos
que são criados para reconhecer e atacar células cancerígenas.
Sim, ouviram bem, um sistema imunitário sintético.
Obtemo-lo através da manipulação genética e da biologia sintética.
Usámos elementos do sistema imunitário naturalmente presentes,
as células B e as células T.
Estes foram os nossos alicerces.
As células T foram evoluindo para matar células infetadas com vírus,
e as células B são células que segregam anticorpos
e depois levam-nos a matar bactérias.
Que tal se combinássemos estas duas funções
de forma a adaptá-las para conseguirem combater o cancro?
Chegámos à conclusão de que era possível transferir os genes para anticorpos
das células B para as células T.
E como fazê-lo?
Utilizámos o vírus do VIH como uma espécie de "cavalo de Troia"
para ultrapassar o sistema imunitário das células T.
O resultado final é uma quimera,
uma criatura fantástica da mitologia grega, cuspidora de fogo,
com uma cabeça de leão, corpo de cabra e a cauda de uma serpente.
Assim, decidimos chamar ao fruto paradoxal do nosso trabalho,
envolvendo os anticorpos das células B, as células T como vetor
e o cavalo de Troia VIH,
"células T com recetores quiméricos de antigénio" ou células T-CAR.
O vírus também transfere informação genética
para ativar as células T e programá-las a entrar no seu modo de aniquilação.
Então, quando um doente oncológico recebe as células T-CAR,
o que acontece a essas células T-CAR quando se encontram e ligam ao tumor alvo?
Funcionam como células T assassinas sob o efeito de esteroides.
Iniciam um sistema de defesa no corpo,
e reproduzem-se e multiplicam-se em milhões de células,
de forma a atacar e aniquilar o tumor.
As células T-CAR são o primeiro medicamento vivo da medicina.
Elas trouxeram a mudança.
Ao contrário dos medicamentos habituais,
que cumprem a função, são metabolizados e depois é necessária outra dose,
as células T-CAR permanecem vivas e em funcionamento durante anos.
Tivemos casos de células T-CAR que se mantiveram em doentes oncológicos
durante mais de oito anos.
Estas células antitumorais modificadas, as células T-CAR,
têm um tempo de semivida estimado de mais de 17 anos.
Basta uma única infusão para fazer efeito,
estas células ficam em patrulha para o resto da vida.
Esta é a génese de um novo paradigma médico.
Porém, houve um grande obstáculo associado à infusão de células T.
A única fonte de células T passível de funcionar num paciente,
são as suas células T,
exceto se ele tiver um irmão gémeo idêntico.
Então, a maioria de nós está com azar.
Assim, começámos a produzir células T-CAR.
Tivemos de aprender a produzir as células T do doente.
E, nos anos 90, desenvolvemos uma robusta plataforma para isto.
Depois, em 1997, testámos as células T-CAR, pela primeira vez,
em doentes com VIH-SIDA, em estado avançado.
Constatámos que essas células T-CAR sobreviveram nos doentes
durante mais de uma década.
Melhoraram a imunidade deles e diminuíram a presença do vírus.
Porém, não os curaram.
Assim, voltámos ao laboratório onde, na década seguinte,
aperfeiçoámos o modelo das células T-CAR.
Por volta do ano 2010, começámos a tratar doentes com leucemia.
A nossa equipa tratou três doentes
com leucemia linfocítica crónica em estado avançado, em 2012.
É um tipo de leucemia incurável
que afeta cerca de 20 mil adultos anualmente nos EUA.
O primeiro doente que tratámos
foi um sargento da Marinha já reformado e guarda prisional.
Tinham-lhe dado semanas de vida
e ele até já tinha pago o seu funeral.
Alguns dias após a infusão de células, apresentou febres altas.
Vários órgãos entraram em falência,
foi transferido para a UCI e entrou em coma.
Pensámos que ia morrer,
e, de facto, deram-lhe os últimos sacramentos.
Contudo, encontrámos outro revés.
Cerca de 28 dias após a infusão de células T-CAR,
o doente acordou,
foi avaliado pelos médicos
e o cancro desaparecera.
As grandes massas tinham "derretido".
As biópsias à medula óssea não revelaram leucemia,
e, nesse mesmo ano, nos primeiros três doentes que tratámos,
dois deles apresentam longas remissões há já oito anos
e um deles teve uma remissão parcial.
As células T-CAR atacaram a leucemia nestes doentes
e eliminaram entre 1,3 a 3,4 quilos de tumor em cada doente.
Os corpos tornaram-se bio-reatores destas células T-CAR,
produzindo milhões e milhões de células T-CAR
na medula óssea, no sangue e nas massas tumorais.
Descobrimos também que estas células T-CAR
podem "combater pesos mais pesados",
para usar uma analogia do boxe.
Uma única célula T-CAR pode destruir mil células cancerígenas.
É verdade. Falamos de uma taxa de um para mil.
A célula T-CAR e as suas células-filhas
podem dividir-se repetidamente pelo corpo,
até não restarem mais células tumorais.
É uma terapia sem precedentes na área da oncologia.
Os dois primeiros doentes que entraram em remissão completa,
assim permanecem ainda hoje,
e acreditamos que estão curados.
Eram doentes a quem já não restavam alternativas,
tinham tentado todos os métodos tradicionais,
foram o Lázaro dos tempos modernos.
Só posso exprimir gratidão por estas dificuldades.
O passo seguinte foi obter a autorização para tratar crianças com leucemia aguda,
o tipo de cancro mais comum na infância.
A primeira doente a participar no ensaio foi a Emily Whitehead
que, na altura tinha seis anos.
Tinha sido submetida a vários ciclos de quimioterapia
e de radioterapia durante vários anos,
mas a leucemia regressara sempre.
Na verdade, já tinha tido três recidivas.
A primeira vez que a vimos, Emily estava gravemente doente.
O diagnóstico oficial era leucemia avançada e incurável.
Tinha metástases na medula óssea, no fígado e no baço.
Administrámos uma infusão de células T-CAR,
na primavera de abril de 2012,
e, nos dias que se seguiram, não apresentou melhoras.
Na verdade, a Emily piorou, e muito.
Tal como acontecera com o guarda prisional em 2010,
em 2012, Emily foi levada para os cuidados intensivos,
e este foi o percurso mais assustador no decorrer desta história.
Ao terceiro dia, em estado comatoso, Emily estava ligada ao ventilador
com insuficiência renal e respiratória, e tinha entrado em coma.
Apresentou febres altas durante três dias, chegando a atingir os 41 graus de febre.
Não sabíamos a causa desta febre.
Após todos os exames laboratoriais padrão,
não encontrávamos uma causa infecciosa para a febre.
Porém, observámos algo invulgar nas amostras de sangue da Emily,
algo nunca antes visto na medicina.
Apresentava níveis elevados da proteína interleucina-6, ou IL-6,
na corrente sanguínea.
Aliás, os seus níveis eram mil vezes superiores aos valores normais.
E eis que surgiu outra dificuldade durante o percurso.
Por mera coincidência,
uma das minhas filhas possui um tipo de artrite pediátrica.
Por isso, enquanto médico oncológico,
eu andava a seguir terapias experimentais para a artrite da minha filha,
caso ela viesse a precisar.
Por coincidência, uns meros meses antes de a Emily dar entrada no hospital,
a FDA aprovara uma nova terapia
para tratar níveis elevados de interleucina-6.
E foi aprovada para tratar a artrite da minha filha.
O fármaco chama-se tocilizumab.
Já se encontrava disponível na farmácia do hospital da Emily,
para o tratamento da artrite.
Quando descobrimos que a Emily tinha elevados níveis de IL-6,
liguei aos médicos dela dos cuidados intensivos e perguntei:
"Porque é que não a tratam com este fármaco para a artrite?"
Disseram que eu era um aventureiro por sugerir isso.
Mas como a febre e a hipotensão dela
não estavam a responder a qualquer outra terapia,
o médico rapidamente pediu autorização à comissão de ética,
aos pais da Emily,
e todos deram o consentimento.
Administraram o fármaco
e os resultados foram impressionantes.
Horas após a aplicação do tocilizumab,
o estado da Emily começou a melhorar muito rapidamente.
Vinte e três dias após o início do tratamento,
estava livre do cancro.
E hoje, com 12 anos, permanece em remissão.
(Aplausos)
Atualmente, esta reação violenta de febres altas e estado de coma,
criada por estas células
denomina-se síndrome de libertação de citocinas, ou CRS.
Verifica-se como resposta à terapia pela maioria dos doentes.
Contudo, não se desenvolve quando o doente não reage ao tratamento.
Por isso, paradoxalmente,
os nossos doentes anseiam por estas febres altas após o tratamento,
que descrevem como "a pior gripe da sua vida",
após a infusão das células T-CAR.
Os doentes querem esta reação
pois sabem que faz parte do caminho tortuoso e retorcido
de volta à saúde.
Infelizmente, nem todos recuperam.
Os doentes que não apresentam CRS são habitualmente os que não melhoram.
Existe uma forte correlação entre a CRS
e a capacidade do sistema imunitário de eliminar a leucemia.
Assim, no verão passado,
após a FDA autorizar as células T-CAR no tratamento da leucemia,
foi também autorizado o uso concomitante de tocilizumab para os efeitos da IL-6,
bem como os da CRS despoletada nestes doentes.
Foi um acontecimento raro na História da medicina.
Os médicos da Emily já concluíram mais uma série de testes
e relatam que 27 dos 30 doentes — os primeiros 30 doentes que tratámos —
ou seja, 90%,
entraram em remissão completa
um mês após a infusão de células T-CAR.
Taxas de remissão completa de 90%
em doentes oncológicos em estado avançado
é algo inédito
em mais de 50 anos de investigação em oncologia.
De facto, num ensaio clínico em oncologia, as entidades já relatam como sucesso
quando 15% dos doentes apresentam uma resposta completa.
Em 2013, foi publicado um estudo marcante no "New England Journal of Medicine".
Mais tarde, um estudo internacional corroborou aqueles resultados.
Seguiu-se então a autorização da FDA
do tratamento de leucemia pediátrica e em jovens adultos, em agosto de 2017.
Sendo a primeira terapia genética e celular provada,
a terapia com células T-CAR já foi testada
em adultos com linfoma recidivante.
Nos EUA, este cancro afeta cerca de 20 mil pessoas por ano.
Os resultados foram muito positivos e assim se têm mantido até agora.
Há seis meses, a FDA autorizou, como tratamento para este linfoma avançado
a infusão de células T-CAR.
Já existem inúmeros laboratórios, investigadores e médicos pelo mundo fora
com estudos realizados sobre as células T-CAR
e a sua aplicação em muitas doenças diferentes
e estamos completamente entusiasmados com a rápida evolução destes progressos.
Estamos muito gratos por vermos pacientes, que eram antes terminais,
voltarem a ter uma vida saudável, como foi o caso da Emily.
É fascinante ver estas longas remissões que podem ser uma cura.
Por outro lado, também estamos preocupados
com os custos associados.
O fabrico células T-CART para cada doente pode atingir valores de 150 mil dólares.
Se somarmos a isso os custos relativos ao tratamento de CRS
e a outras complicações,
obtemos valores na ordem de um milhão de dólares por doente.
Não nos esqueçamos que o custo do fracasso, porém, ainda é pior.
As terapias não-curativas atuais também são dispendiosas
e, além disso, o doente acaba por morrer.
Assim, seria ótimo ver mais investigação a ser realizada
para tornar isto mais eficaz, mais acessível
e melhorar a acessibilidade aos doentes.
Felizmente, falamos de uma área em expansão
e, tal como tem vindo a acontecer com tantos outros serviços e terapias,
os preços vão acabar por descer quando a eficiência começar a melhorar.
Quando penso em todas as dificuldades
nesta terapia com estas células,
há algo que se revela como extremamente importante.
A noção de que progressos desta magnitude não acontecem de repente.
Chegar à imunoterapia de células T-CAR levou 30 anos,
um caminho cheio de contratempos e surpresas.
Num mundo habituado à gratificação imediata
e a resultados a pedido,
os cientistas necessitam de muita persistência, visão e paciência,
para ver além de tudo isso.
Têm de ver que as dificuldades nem sempre são um dilema ou um desvio;
por vezes, ainda que não o saibamos no momento,
essa dificuldade conduz-nos a bom porto.
Muito obrigado.
(Aplausos)