É a primeira vez que conto essa história em público,
os aspectos pessoais dela.
Yogi Berra foi um jogador de beisebol mundialmente famoso que disse:
"Se chegar a uma bifurcação na estrada, siga-a".
Há mais de um século, pesquisadores
vêm estudando o sistema imunológico para combater o câncer
e as vacinas contra ele, infelizmente, têm sido decepcionantes.
Eles só trabalharam em cânceres causados por vírus,
como câncer cervical ou de fígado.
Os pesquisadores basicamente desistiram da ideia
de usar o sistema imunológico para combater o câncer.
E o sistema imunológico, de todo o modo, não evoluiu para combatê-lo,
mas para combater patógenos que invadem de fora.
Portanto, o trabalho dele é matar bactérias e vírus.
O sistema imunológico tem problemas com a maioria dos cânceres
porque ele não invade de fora,
ele evolui de suas próprias células.
E assim, ou o sistema imunológico não o reconhece como um problema
ou ataca o câncer e também nossas células normais,
levando a doenças autoimunes como colite ou esclerose múltipla.
Então, como se contorna isso?
Nossa resposta acabou sendo sistemas imunológicos sintéticos,
projetados para reconhecer e matar células cancerígenas.
É isso mesmo, eu disse sistema imunológico sintético.
É feito com engenharia genética e biologia sintética.
Fizemos com as partes naturais do sistema imunológico,
chamadas células B e células T.
Foram os nossos componentes.
As células T evoluíram para matar células infectadas por vírus
e as células B são as células que produzem anticorpos secretados
e depois se unem para matar bactérias.
E se combinássemos essas duas funções
de uma maneira que fosse projetada pra redirecioná-las pra combater o câncer?
Percebemos que seria possível inserir os genes para anticorpos
das células B para as células T.
Então, como fazemos isso?
Usamos um vírus HIV como cavalo de Troia
para superar o sistema imunológico das células T.
O resultado é uma quimera,
uma criatura fantástica da mitologia grega que cospe fogo,
com cabeça de leão, corpo de cabra e cauda de serpente.
Decidimos que a coisa paradoxal que havíamos criado
com nossos anticorpos de células B, nosso portador de células T
e o cavalo de Tróia do HIV
devia ser chamada de receptor de antígeno quimérico de células T, ou células T CAR.
O vírus também insere informação genética
para ativar as células T e programá-las no modo mortal.
Então, o que acontece quando células T CAR são injetadas em alguém com câncer,
e elas veem e se ligam ao alvo tumoral?
Agem como células T mortais sobrecarregadas em esteroides.
Iniciam esse sistema de defesa no corpo
e literalmente se dividem e multiplicam aos milhões,
daí atacam e matam o tumor.
Isso significa que as células T CAR são o primeiro medicamento vivo na medicina.
As células T CAR fogem do padrão.
Ao contrário dos medicamentos normais que tomamos;
que fazem o trabalho deles,
são metabolizados e precisamos tomar de novo;
as células T CAR permanecem vivas e trabalhando por anos.
Temos tido casos de pacientes com câncer que vem mantendo as células T CAR no corpo
já por mais de oito anos.
E essas células T CAR que criamos
têm uma meia-vida calculada superior a 17 anos.
Portanto, uma infusão pode ser suficiente,
elas permanecem em patrulha pelo resto da vida.
Este é o começo de um novo paradigma na medicina.
Houve um grande desafio para essas infusões de células T.
A única fonte delas que funciona num paciente
são as próprias células T dele, a menos que ele tenha um gêmeo idêntico.
Portanto, a maioria de nós está sem sorte.
O que fizemos foi criar células T CAR.
Tivemos que aprender a cultivar as células T do próprio paciente,
e desenvolvemos uma plataforma robusta para isso na década de 1990.
Então, em 1997, testamos as células T CAR em pacientes
com HIV-AIDS avançado.
E descobrimos que elas sobreviveram nos pacientes por mais de uma década.
Melhorou o sistema imunológico deles e reduziu os vírus, mas não os curou.
Voltamos ao laboratório e, na década seguinte,
aprimoramos o design da célula T do CAR.
E em 2010, começamos a tratar pacientes com leucemia.
E nossa equipe tratou três pacientes
com leucemia linfocítica crônica avançada em 2012.
É uma forma de leucemia incurável
que aflige aproximadamente 20 mil adultos todos os anos nos Estados Unidos.
O primeiro paciente que tratamos foi um sargento aposentado da Marinha
e agente penitenciário.
Ele só tinha semanas de vida
e já havia pagado por seu funeral.
As células foram infundidas e, em poucos dias, ele teve febre alta.
Sofreu falência de múltiplos órgãos,
foi transferido para a UTI e entrou em coma.
Nós pensamos que iria morrer
e, de fato, ele recebeu a extrema-unção.
Mas aí, surge outra bifurcação na estrada.
Cerca de 28 dias após a infusão de células T CAR, ele acordou,
os médicos finalmente o examinaram e o câncer tinha desaparecido.
As grandes massas haviam derretido.
As biópsias da medula óssea não encontraram provas de leucemia
e, naquele ano, dos três primeiros pacientes que tratamos,
dois tiveram remissões duráveis por oito anos
e um teve remissão parcial.
As células T CAR atacaram a leucemia nesses pacientes
e dissolveram entre 1,3 e 3,4 quilos de tumor em cada paciente.
O corpo deles se tornou um verdadeiro biorreator para essas células T CAR,
produzindo milhões dessas células
na medula óssea, sangue e massas tumorais.
E descobrimos que as células T CAR podem lutar bem acima da sua categoria de peso,
usando uma analogia de boxe.
Uma única delas pode matar mil células tumorais.
É isso mesmo: uma proporção de um pra mil.
A célula T CAR e suas células descendentes filhas
podem se dividir várias vezes no corpo até a última célula tumoral desaparecer.
Não há precedentes disso no tratamento contra o câncer.
Os dois primeiros pacientes que tiveram remissão completa
permanecem hoje livres de leucemia e achamos que eles estão curados.
São pessoas que ficaram sem opções
e, por todos os métodos tradicionais que tiveram,
foram como casos modernos de Lázaro.
Tudo o que posso dizer é: "Que bom que tivemos essas bifurcações na estrada".
Nosso próximo passo foi obter permissão para tratar crianças com leucemia aguda,
a forma mais comum de câncer infantil.
A primeira paciente que inscrevemos no estudo foi Emily Whitehead
que, naquela época, tinha seis anos.
Passou por uma série de quimioterapia
e tratamentos de radiação ao longo de vários anos,
e sua leucemia sempre voltava.
De fato, ela voltou três vezes.
Quando a vimos pela primeira vez, Emily estava muito doente.
O diagnóstico oficial dela era de leucemia incurável avançada.
O câncer dela invadiu a medula óssea, fígado e baço.
E quando a infundimos com as células T CAR na primavera de abril de 2012,
ela não melhorou nos dias que se seguiram.
Ficou pior, na verdade, muito pior.
Como nosso agente penitenciário em 2010,
ela, em 2012, foi internada na UTI,
e essa foi a bifurcação mais assustadora dessa história.
No terceiro dia, ela entrou em coma e usava a máquina de suporte de vida
para insuficiência renal e pulmonar.
A febre dela chegou a 41 °C por três dias.
E não sabíamos o que a estava causando.
Fizemos os exames de sangue padrão para infecções
e não conseguimos encontrar uma causa infecciosa para a febre.
Mas encontramos algo muito incomum no sangue dela
que nunca tinha sido visto antes na medicina.
Ela apresentava níveis elevados de uma proteína chamada interleucina-6, ou IL-6.
Era, de fato, mais de mil vezes superior aos níveis normais.
E é aqui que entra mais uma bifurcação na estrada.
Por pura coincidência,
uma das minhas filhas tem uma forma de artrite pediátrica.
E, como oncologista, eu acompanhava
terapias experimentais para a artrite dela,
caso ela precisasse de alguma.
Apenas alguns meses antes de Emily ser internada no hospital,
uma nova terapia foi aprovada pela FDA
para tratar níveis elevados de interleucina-6.
E foi aprovada para a artrite que minha filha tinha.
Chama-se tocilizumabe
e acabara de ser adicionada, para artrite, à farmácia do hospital onde Emily estava.
Quando descobrimos que Emily tinha níveis muito altos de IL-6,
liguei para os médicos na UTI e disse:
"Por que vocês não a tratam com este medicamento para artrite?"
Eles disseram que eu era um irresponsável por sugerir isso.
Mas já que a febre e pressão baixa dela
não respondiam a nenhuma outra terapia,
o médico logo pediu permissão ao conselho de revisão institucional,
aos pais dela, e todos concordaram, óbvio.
Eles tentaram
e os resultados foram impressionantes.
Horas depois do tratamento com tocilizumabe,
Emily começou a melhorar rapidamente.
Após o tratamento de 23 dias, ela recebeu o diagnóstico livre de câncer.
E hoje, ela tem 12 anos e ainda está em remissão.
[6 ANOS SEM CÂNCER]
(Aplausos)
Agora chamamos essa reação violenta de febre alta e coma
seguinte às células T CAR, de SLC, síndrome de liberação de citocinas.
Descobrimos que ocorre em quase todos os pacientes que respondem à terapia.
Mas não acontece naqueles pacientes que não respondem.
Então paradoxalmente,
nossos pacientes agora torcem por essas febres altas após a terapia,
que parecem "a pior gripe da vida", quando recebem terapias com células T CAR.
Eles torcem por esta reação porque sabem que isso faz parte
do caminho de volta à saúde.
Infelizmente, nem todo paciente se recupera.
Pacientes que não sofrem a SLC geralmente são aqueles que não são curados.
Portanto, há uma forte ligação agora entre a SLC
e a capacidade do sistema imunológico de erradicar a leucemia.
É por isso que no verão passado,
quando a FDA aprovou as células T CAR pra leucemia,
também coaprovou o uso de tocilizumabe para bloquear os efeitos da IL-6
e da SLC associada nesses pacientes.
Esse foi um evento muito incomum na história da medicina.
Os médicos de Emily já completaram mais testes
e relataram que 27 dos 30 primeiros pacientes que tratamos,
ou seja, 90%, tiveram remissão completa
após as células T CAR, dentro de um mês.
Uma taxa de remissão completa de 90% em pacientes com câncer avançado
é inédita em mais de 50 anos de pesquisa do câncer.
Na verdade, as empresas frequentemente declaram sucesso em um teste de câncer
se 15% dos pacientes tiverem uma taxa de resposta completa.
Um estudo notável surgiu em 2013 no "New England Journal of Medicine".
E um estudo internacional confirmou esses resultados.
Isso levou à aprovação da FDA
para leucemia pediátrica e de adultos jovens, em agosto de 2017.
Assim, como a primeira aprovação de uma terapia celular e genética,
a terapia com células T CAR também já foi testada
em adultos com linfoma refratário.
Esta doença afeta cerca de 20 mil pessoas ao ano nos Estados Unidos.
Os resultados foram igualmente impressionantes e duráveis até o momento.
E seis meses atrás, a FDA aprovou a terapia desse linfoma avançado
com células T CAR.
Agora existem muitos laboratórios, médicos e cientistas em todo o mundo
que testaram células T CAR
em muitas doenças diferentes
e, naturalmente, estamos empolgados com o ritmo acelerado do avanço.
Estamos muito gratos por ver pacientes que eram anteriormente terminais
recuperarem uma vida saudável, como Emily.
E empolgados com remissões longas que podem, de fato, ser uma cura.
Ao mesmo tempo, também estamos preocupados com o custo financeiro.
Pode custar até US$ 150 mil para produzir as células T CAR para cada paciente.
E quando adicionamos o custo do tratamento da SLC e outras complicações,
o custo pode chegar a US$ 1 milhão por paciente.
Devemos lembrar que o custo do fracasso, no entanto, é ainda pior.
As atuais terapias não curativas para o câncer também são caras
e, além disso, o paciente morre.
Então, é claro, gostaríamos de ver a pesquisa feita agora
para tornar isso mais eficiente
e aumentar a acessibilidade para todos os pacientes.
Felizmente, este é um campo novo e em evolução,
e, como em muitas outras novas terapias e serviços,
os preços caem à medida que a indústria aprende a se tornar mais eficiente.
Quando penso nas bifurcações na estrada que levaram à terapia com células T CAR,
há uma coisa que me parece muito importante.
Lembramos que descobertas dessa magnitude não acontecem da noite para o dia.
As terapias com células T CAR chegaram até nós após uma jornada de 30 anos,
ao longo de uma estrada cheia de contratempos e surpresas.
Nesse mundo de gratificação instantânea,
24/7 e resultados sob demanda,
cientistas precisam de persistência, visão e paciência para superar tudo isso.
Eles podem ver que a bifurcação na estrada nem sempre é um dilema ou um desvio.
Às vezes, mesmo que não saibamos na época,
a bifurcação é o caminho de casa.
Muito obrigado.
(Aplausos)