C'est la première fois que je parle de cette histoire en public
ou plutôt de son aspect personnel.
Yogi Berra était un joueur de baseball mondialement connu qui a dit :
« Si vous arrivez à un carrefour, choisissez la route. »
Des chercheurs étudient le système immunitaire depuis plus d'un siècle,
y percevant une solution pour lutter contre le cancer.
Hélas, les vaccins contre le cancer s'avèrent être décevants.
Ils sont efficaces contre des cancers causés par des virus,
tels que le cancer du col de l’utérus ou le cancer du foie.
Les chercheurs ont donc abandonné l'idée
d'utiliser le système immunitaire pour lutter contre le cancer.
De toute façon, le système immunitaire n'a pas évolué pour cela,
il a évolué pour combattre les agents pathogènes externes.
Son boulot est de tuer les bactéries et les virus.
La raison qui l'empêche de lutter contre la plupart des cancers
est qu'il ne s'agit pas de pathogènes externes.
Le cancer se développe depuis nos propres cellules.
Soit le système immunitaire ne reconnaît pas le cancer comme un problème,
soit il attaque le cancer et aussi nos cellules normales,
entraînant des maladies auto-immunes comme la colite ou la sclérose en plaques.
Comment résoudre ça ?
La réponse était dans des systèmes immunitaires synthétiques
conçus pour reconnaître et tuer les cellules cancéreuses.
Vous avez bien entendu : un système immunitaire synthétique.
C'est de l'ingénierie génétique et de la biologie de synthèse.
Nous utilisons des éléments naturels du système immunitaire,
appelés les lymphocytes B et T.
Ce sont nos Lego.
Les cellules T ont évolué pour tuer des cellules infectées par des virus
et les cellules B sont celles qui sécrètent des anticorps
qui se lient pour tuer les bactéries.
Que se passe-t-il si on combine ces deux fonctions
afin de les rediriger pour détruire les cellules cancéreuses ?
Nous avons découvert
qu'il est possible d'insérer des gènes pour exprimer des anticorps
des cellules B dans les cellules T.
Comment faisons-nous cela ?
Nous utilisons le virus VIH comme un cheval de Troie
pour traverser le système immunitaire des cellules T.
On obtient une cellule chimérique,
une créature fantastique cracheuse de feu issue de la mythologie grecque,
avec une tête de lion, un corps de chèvre, et une queue de serpent.
Nous avons donc décidé que la chose paradoxale que nous venions de créer,
des anticorps de cellule B intégrés dans un vecteur, les cellules T,
et le cheval de Troie VIH, s'appellerait :
« Lymphocytes T à récepteurs antigéniques chimériques», ou « cellules CAR-T ».
Le virus insère aussi des informations génétiques
pour activer les cellules T et les programmer en mode tueur.
Quand on injecte des cellules CAR-T chez un patient atteint du cancer,
que se passe-t-il quand les CAR-T se lient à leur cible tumorale ?
Elles agissent comme des cellules T surpuissantes sous stéroïdes.
Elles déploient leur système de défense dans le corps
et se multiplient par millions en se divisant
sur la cible tumorale qu'elles vont attaquer et détruire.
Les CAR-T sont donc les premiers médicaments vivants en médecine.
Les CAR-T cassent le moule.
Contrairement aux médicaments habituels prescrits
qui agissent et se métabolisent, et puis il faut en reprendre,
les cellules CAR-T restent en vie et font leur boulot pendant des années.
On a constaté chez un patient atteint du cancer qu'il avait conservé des CAR-T
pendant plus de huit ans dans son corps.
Or ces cellules T modifiées, les CAR-T,
ont une demi-vie estimée à plus de 17 ans.
Donc une seule injection suffira.
Elles veilleront sur vous pour le restant de votre vie.
Ceci marque le début d'un nouveau paradigme en médecine.
Mais il y avait un défi majeur pour ces injections de cellules T.
La seule source de cellules T qui agira sur un patient
est autogénique.
À moins d'avoir un vrai jumeau.
Hélas, la plupart d'entre nous n'avons pas cette chance.
Nous devions donc fabriquer des cellules CAR-T.
On devait apprendre à cultiver les cellules T du patient.
On a développé une plateforme robuste dans les années 90.
Ensuite en 1997, on a d'abord testé les cellules CAR-T sur des patients
atteints du SIDA à un stade avancé.
On a découvert que les CAR-T survivaient dans le corps des patients
pendant plus de 10 ans.
Ça a amélioré leur système immunitaire et a réduit le virus
mais sans les guérir.
Donc on est retourné au labo pendant dix autres années
pour améliorer le modèle de nos cellules CAR-T.
En 2010, nous avons commencé à traiter des patients leucémiques.
Notre équipe a traité trois patients
atteints de leucémie lymphocytaire chronique avancée en 2012.
C'est une forme de leucémie incurable
qui afflige environ 20 000 adultes tous les ans aux États-Unis.
Le premier patient que nous avons traité était un sergent retraité de la Marine
et un gardien de prison.
Il lui restait quelques semaines à vivre
et d'ailleurs, il avait déjà payé pour ses funérailles.
On lui a injecté des cellules et il a eu de fortes fièvres en quelques jours.
Plusieurs organes se sont détériorés,
on l'a transféré aux soins intensifs et il était dans le coma.
Nous pensions qu'il allait mourir,
on lui a donné les derniers sacrements.
Mais, un nouveau carrefour est apparu.
28 jours après l'injection des cellules CAR-T,
il a repris conscience.
Quand les médecins l'ont examiné,
le cancer avait disparu.
Les grosses masses avaient fondu.
Une biopsie de la moelle osseuse n'a pas trouvé de leucémie.
Cette année-là, parmi les trois premiers patients traités,
deux sur trois sont en rémission durable depuis huit ans,
et un est en rémission partielle.
Les cellules CAR-T ont attaqué la leucémie de ces patients
et ont dissous entre 1,3 et 3,5 kilos de tumeur chez chaque patient.
Leurs corps sont devenus de véritables bioréacteurs pour ces CAR-T,
produisant des millions de cellules CAR-T
dans la moelle osseuse, le sang, et les masses cancéreuses.
On a découvert que ces cellules CAR-T peuvent boxer hors de leur catégorie,
si vous me permettez l'analogie.
Une seule cellule CAR-T peut détruire 1 000 cellules cancéreuses.
Exactement : un ratio de 1 pour 1 000.
Les cellules CAR-T et leurs progénitures
peuvent se diviser dans le corps et se diviser encore
jusqu'à la disparition de la dernière cellule cancéreuse.
Un tel précédent n'existe pas en oncologie.
Les premiers deux patients qui sont en rémission complète
sont toujours exempts de leucémie.
Nous pensons qu'ils sont guéris.
Il s'agissait de personnes sans aucune option,
qui avaient essayé toutes les méthodes traditionnelles.
Ce sont les Lazare des temps modernes.
Je ne peux que remercier le destin pour tous ces embranchements.
La prochaine étape fut d'obtenir l'autorisation de traiter des enfants
atteints de leucémie aigüe,
la forme la plus commune de cancer chez les enfants.
Notre première patiente inscrite dans cet essai fut Emily Whitehead.
Elle avait six ans à l'époque.
Elle avait subi des séries de chimio
et de radiothérapie étalées sur plusieurs années
mais sa leucémie revenait toujours.
En réalité, elle est revenue trois fois.
Quand on l'a vue pour la première fois, Emily était très malade.
Son diagnostic officiel était une leucémie avancée et incurable.
Le cancer avait envahi sa moelle osseuse, son foie, sa rate.
Quand on lui a injecté des cellules CAR-T
au printemps d’avril 2012,
son état ne s'est pas amélioré les jours suivants.
Il s'est en fait sérieusement dégradé.
Tout comme notre gardien de prison en 2010,
elle a été admise aux soins intensifs
et ça a été le plus effrayant embranchement de toute cette histoire.
Le troisième jour, elle était dans le coma et sous respirateur artificiel
pour insuffisance rénale et pulmonaire et coma.
Elle a eu 41 de fièvre pendant trois jours.
Mais nous ne savions pas ce qui causait ces fièvres.
On a fait tous les tests sanguins habituels pour les infections,
sans trouver de cause infectieuse pour cette fièvre.
Mais on a trouvé quelque chose de très inhabituel dans son sang,
jamais été observé en médecine auparavant.
Elle avait des niveaux très élevés de protéines appelées interleukine-6 ou IL-6,
dans son sang,
par un facteur 1 000 au-dessus des niveaux normaux.
Nous étions à un nouveau carrefour.
Par pure coïncidence,
il se fait qu'une de mes filles a une forme d'arthrite pédiatrique.
En tant que cancérologue, je suivais avec attention
les thérapies expérimentales pour l'arthrite de ma fille,
au cas où elle en aurait besoin.
Le hasard veut que quelques mois avant l'hospitalisation d'Emily,
une thérapie venait d'être approuvée par la FDA, l'agence du médicament,
pour traiter des niveaux élevés d'interleukine-6.
Or ce nouveau traitement convenait pour soigner l'arthrite de ma fille.
Cela s'appelle le tocilizumab.
En fait, ce traitement était disponible à l'hôpital d’Emily,
pour lutter contre l'arthrite.
Quand on a appris qu'Emily avait des niveaux très élevés d'IL-6,
j'ai appelé ses docteurs en soins intensifs et j'ai proposé
d'essayer le traitement avec ces médicaments contre l'arthrite.
Ils m'ont répliqué que seul un cowboy pouvait suggérer ça.
Mais comme sa fièvre et sa basse pression
ne répondaient pas aux autres thérapies,
son docteur a rapidement demandé l'autorisation au comité d'éthique,
à ses parents,
et tout le monde, bien sûr, a dit oui.
Ils ont donc essayé
et les résultats furent rien de moins que surprenants.
En quelques heures après le traitement de tocilizumab,
l'état d'Emily a commencé à s'améliorer.
23 jours après le traitement,
son cancer était éliminé.
Aujourd'hui, elle a 12 ans et elle est encore en rémission.
(Applaudissements)
Maintenant nous avons un nom
pour cette réaction violente de forte fièvre et de coma
suite à l'injection de CAR-T :
syndrome de libération de cytokines, or SLR.
Cette réaction apparaît chez presque tous les patients qui répondent à la thérapie.
Toutefois, elle ne survient pas chez ceux qui n'y répondent pas.
Paradoxalement,
nos patients espèrent avoir cette fièvre après la thérapie,
qui s'apparente à « la pire grippe de leur vie »
quand ils reçoivent une thérapie CAR-T.
Ils espèrent cette réaction
car ils savent que cela fait partie du chemin tortueux
pour retrouver leur santé.
Hélas, tous les patients ne guérissent pas.
Ceux chez qui ce syndrome n'apparaît pas ne guérissent souvent pas.
Il y a donc un lien fort entre le syndrome de libération de cytokines
et la capacité du système immunitaire à éradiquer la leucémie.
C'est pourquoi cet été,
quand la FDA a approuvé les cellules CAR-T pour la leucémie,
ils ont co-approuvé l'usage de tocilizumab pour bloquer les effets des IL-6
et l'effet secondaire, le syndrome de libération de cytokines.
C'était un événement rare dans l'histoire médicale.
Les docteurs d'Emily ont fait plusieurs tests cliniques
et rapportent que 27 patients sur 30, nos 30 premiers patients,
soit 90%,
sont en rémission complète
un mois après l'injection des cellules CAR-T.
Un taux de rémission de 90% chez les patients avec un cancer avancé
est totalement inédit
en plus de 50 ans de recherches sur le cancer.
En fait, un test clinique contre le cancer est déclaré efficace
si 15% des patients sont en rémission complète.
Le « New England Journal of Medicine » a publié une étude remarquable en 2013
qui a été confirmée par une étude internationale depuis lors.
Ceci a convaincu la FDA d'approuver en août 2017
le traitement pour les leucémies chez les enfants et les jeunes adultes.
En tant que première thérapie cellulaire et thérapie génique,
on teste également la thérapie cellulaire CAR-T
chez les adultes avec un lymphome réfractaire.
Cette maladie affecte près de 20 000 personnes par an aux États-Unis.
Les résultats ici aussi sont impressionnants et durables à ce jour.
Il y a six mois, la FDA a approuvé la thérapie de ce lymphome avancé
avec des cellules CAR-T.
Maintenant il y a des labos, des médecins et des scientifiques dans le monde
qui testent les cellules CAR-T
sur diverses pathologies,
et naturellement, nous sommes tous ravis des avancées rapides qui ont lieu.
Nous sommes très heureux de voir des patients en phase terminale
retrouver une vie en bonne santé, comme Emily.
Nous sommes ravis de voir des rémissions qui peuvent, en fait, être un remède.
En même temps, les coûts financiers nous préoccupent.
Il faut compter 150 000 dollars pour produire les cellules CAR-T d'un patient.
Quand on ajoute les coûts de traitement des effets secondaires,
le coût peut atteindre un million de dollars.
On doit toutefois se rappeler que le coût d'un échec est bien pire.
Les thérapies non curatives actuelles du cancer sont chères elles aussi
et, en plus, les patients meurent.
Donc, bien sûr, nous aimerions que des recherches
aient pour objectif l'optimisation des processus
afin de rendre ce traitement accessible à tous les patients.
C'est un nouveau domaine en plein développement
et comme tout autre nouvelle thérapie et nouveau service,
les prix chuteront quand l'industrie saura faire les choses de façon plus efficace.
Quand je pense à tous les carrefours sur le chemin
qui ont mené à la thérapie CAR-T,
je suis frappé par une chose :
les découvertes de cette ampleur n'arrivent pas en une nuit.
La thérapie de cellules CAR-T existe après 30 ans de voyage
le long d'une route pleine de revers et de surprises.
Dans ce monde de gratification instantanée,
qui ne dort jamais et de résultats à la demande,
les scientifiques ont besoin de persistance, de vision et de patience
pour s'élever au-dessus de tout cela.
Ils peuvent voir qu'un carrefour n'est pas forcément un dilemme ou un détour.
Parfois, même si on ne le sait pas à ce moment-là,
le carrefour nous montre le chemin.
Merci beaucoup.
(Applaudissements)