خب بار اولی است که این داستان را دربین جمع تعریف می‌کنم،
زوایای شخصی آن را.
یوگی برا بازیکن معروف جهانی بیسبال بود که گفت،
«اگر توی جاده یک چنگال دیدید، برش دارید.»
محققان بیش از یک قرن است که سیستم ایمنی بدن را
به عنوان روشی برای مبارزه با سرطان مطالعه می‌کنند،
و واکسنهای سرطان شوربختانه عملکردی نا امید کننده داشته‌اند
آنها تنها برای سرطان‌هایی با منشأ ویروسی موثر بودند،
مثل سرطان دهانه‌ی رحم یا سرطان کبد.
بنابراین محققان سرطان اساسا از این ایده‌ی
استفاده از سیستم ایمنی بدن برای غلبه بر سرطان دست کشیدند
و سیستم ایمنی، به هر حال، به مبارزه با سرطان تکامل نیافت؛ برای
مبارزه با عاملهای تولید بیماری‌ که از خارج حمله می‌کردند تکامل یافت.
بنابراین شغل آن کشتن باکتریها و ویروسها است.
و دلیل این که سیستم ایمنی با اکثر سرطانها مشکل دارد
این است که از بیرون حمله نمی‌کنند؛
از سلولهای خود تکامل می‌یابند.
. بنابراین یا سیستم ایمنی سرطان را به عنوان مشکل شناسایی نمی‌کند،
یا هم به سرطان و هم به سلولهای عادی ما حمله می‌کند،
منجر به بیماری‌های خودایمنی مثل اسکلروز متعدد (ام‌اس) یا کولیت می‌شود.
پس راه حل ما چیست؟
راه حل ما سیستم‌های ایمنی مصنوعی است
که برای تشخیص و کشتن سلولهای سرطانی طراحی شده‌اند.
درست است-- گفتم یک سیستم ایمنی مصنوعی.
این کار را با مهندسی ژنتیک و بیولوژی ساختگی انجام می‌دهیم.
این را با بخشهایی که عادی در سیستم ایمنی رخ می‌دهند انجام دادیم
که معروف به سلولهای B و T هستند.
اینها اجزای سازنده ما هستند.
سلولهای T برای کشتن سلولهای مبتلا به ویروس تکامل یافته‌اند،
و سلولهای B پادتن‌هایی را می سازند که ترشح می‌شوند
و برای کشتن باکتریها به هم وصل می‌شوند.
خب حال اگر این دو کارکرد را طوری ترکیب کنیم
که آنها را برای مبارزه با سرطان تغییر شکل دهد چی؟
تشخیص دادیم که ممکن خواهد بود ژنها را برای پادتن‌ها از سلولهای B
وارد سلولهای T نماییم.
این کار را چطور می‌توان کرد؟
خب، از ویروس HIV به عنوان اسب تروا استفاده کردیم
تا از سلولهای T سیستم ایمنی عبور کنیم.
نتیجه شیمر بود،
مخلوق افسانه‌ای از اساطیر یونان که از دهانش شعله بیرون می‌آمد،
با سری از شیر و بدن بز و دمی از مار.
بنابراین تصمیم گرفتیم که آن چیز پر از تناقضی را که
با پادتن‌های سلول B و سلولهای حامل T
و اسب تروای اچ‌آی‌وی خلق کرده بودیم
گیرنده‌ی آنتی ژن شیمریک سلولهای T یا سلولهای CAR T نام گیرد.
ویروس همچنین اطلاعات ژنتیکی را وارد می‌کند
تا سلولهای T را فعال کند و آنها را به حالت کشتن برنامه‌ریزی کند.
پس وقتی سلولهای CAR T به فرد مبتلا به سرطان تزریق شود،
‌چه اتفاقی میفتد وقتی که آن سلولهای ‌CAR T تومور مورد نظر دیده و به آن الصاق می‌شوند؟
آنها بسان سلولهایT قاتل سوپرشارژ شده عمل می‌کنند.
آنها با این این سیستم ترویجی دفاع ضربتی دست به کار شده
و عملا تا میلیونها بار تقسیم و تکثیر می‌شوند
تا آن جا که به تومور حمله کرده و نابودش کنند.
همه‌ی این‌ها به آن معناست که سلولهای CAR T نخستین داروی زنده در پزشکی است.
سلولهایCAR T متفاوت‌اند.
برخلاف داروهای معمولی که مصرف می‌کنید--
آنها کارشان را انجام می‌دهند و سوخت و ساز می‌شوند و باید دوباره مصرف شوند--
سلولهایCAR T زنده میماند و سالها به کار خود ادامه می‌دهند.
ما سلولهایCAR Tای داشته‌ایم که در بدن بیماران سرطانی الان بیش از
۸ سال است که باقی مانده‌اند.
و این سلولهایCAR T، سلولهای T سرطانی طراحان
برآورد شده که به مدت بیش از ۱۷ سال نیمه جان خواهند بود.
پس یک تزریق کار را انجام می دهد؛
و آنها برای باقی عمر مراقب شما خواهند بود.
این شروع یک الگوی جدید در پزشکی است.
حال با یک چالش عمده در تزریق سلولهای T مواجه بودیم.
تنها منبع از سلولهای T که در بیمار جواب می‌دهد
سلولهای T خود شما است،
مگر در صورتی که دوقلوی همسان داشته باشید.
اکثر ما انقدر خوش‌شانس نیستیم.
بنابراین لازم بود سلولهای CAR T را بسازیم.
باید یاد می گرفتیم چطور سلولهای T خود بیمار را رشد بدهیم.
و در دهه ۱۹۹۰ سکوی نیرومندی را برای این امر توسعه دادیم.
بعد در ۱۹۹۷، نخست سلولهای CAR T در بیماران مبتلا به ایدز
و اچ‌آی‌وی پیشرفته را آزمایش کردیم.
و فهمیدیم که آن سلولهای CAR T در بیماران به مدت
بیش از یک دهه دوام آوردند.
و باعث بهبود سیستم ایمنی و کاهش ویروسهای آنها شد،
اما آنها را درمان نکرد.
بنابراین به آزمایشگاه برگشتیم، و طی دهه‌ی بعد
اصلاحاتی در طراحی سلول CAR T انجام دادیم.
و در ۲۰۱۰، شروع به درمان بیماران دچارسرطان خون کردیم.
و تیم ما سه بیمار را تحت درمان قرار داد
که در ۲۰۱۲ مبتلا به سرطان خونی لیمفوکتیک مزمن پیشرفته بودند.
نوعی سرطان خون غیرقابل درمان
که سالانه حدود ۲۰۰۰۰ بزرگسال را در ایالات متحده را دچار می‌کند.
اولین بیماریی که مداوا کردیم گروهبان نیروی دریایی بازنشسته
و افسر تادیب و اصلاح زندان بود.
چند هفته‌ دیگر زنده نبود
و درواقع هزینه کفن و دفنش را هم داده بود.
سلولها تزریق شدند،‌ و ظرف چند روز تب شدیدی داشت.
برخی از اعضای بدنش از کار افتادند،
به بخش مراقبتهای ویژه منتقل شد و به کما رفت.
فکر کردیم که او بمیرد،
و او در واقع آخرین تشریفات را دریافت می کرد.
اما بعد، چنگال دیگری در جاده دیده شد.
خب حدود ۲۸ روز بعد از تزریق سلولهای CAR T،
او بیدار شد،
و بالاخره پزشکان او را معاینه کردند
و سرطان از بین رفته بود.
توده‌های بزرگی که آنجا بود ذوب شدند.
نمونه‌برداری‌ مغز استخوان مدرکی از وجود سرطان خون نیافت
و آن سال در نخستین سه بیماری که درمان کردیم،
دو نفرشان هشت سال کاهش بیماری بادوام داشتند،
و یکی از آنها هم بهبود نسبی داشت.
سلولهایCAR T به سرطان خون در این بیماران حمله کرده بودند
و در هر بیمار چیزی بین ۱.۳ تا ۳.۵ کیلوگرم غده را از بین برد.
بدنهای آنها مبدل به بیوراکتورهای واقعی برای این سلولهایCAR T شده بود،
با تولید میلیونها و میلیونها سلولهای CAR T در مغز‌استخوانها،
خون و توده های تومور.
و کشف کردیم که این سلولهایCAR T در کلاس بالاتر از وزن خود هم مشت بزنند،
با استفاده از قیاس مشت‌زنی.
فقط یک سلولCAR T قادر به کشتن ۱۰۰۰ سلول تومور است.
صحیح است-- نسبت آن یک به هزار است.
سلول CAR T و سلولهای نواده دختری
می‌توانند در بدن تکثیر و تکثیر و تکثیر شوند
تا زمانی که آخرین سلول تومور از بین برود.
چنین چیزی در در پزشکی سرطان بی‌سابقه است.
دو بیمار اولی که کاهش بیماری کامل داشتند،
امروز هم سرطان خون ندارند،
و فکر می‌کنیم که درمان شده‌اند.
همان آدمهایی که گزینه دیگری برایشان نمانده بود
و بنا به تمامی روشهای سنتی که داشتند،
به مثابه‌ی پرونده‌های امروزی لازاروس میمانند.
تمام چیزی که می‌توانم بگویم: خدا را شکر بخاطر همه آن چنگالهای توی جاده.
گام بعدی ما گرفتن مجوز برای مداوای کودکان مبتلا به سرطان خون حاد بود،
متداول‌ترین شکل سرطان در کودکان.
امیلی وایت‌هد اولین بیمار در آزمایش ما بود،
و آن زمان شش سال داشت.
یکسری دوره‌های شیمی‌درمانی و پرتو درمانی را طی سالها
گذرانده بود و سرطان خونش
همواره عود کرده بود.
در واقع، سه بار عود کرده بود.
وقتی اولین بار او را دیدیم، امیلی خیلی مریض بود.
تشخیصی که داده بودند: سرطان خون غیرقابل درمان پیشرفته.
سرطان به مغزاستخوان، کبد و طحالش حمله کرده بود.
و زمانی که سلولهای CAR T را به او در
آوریل ۲۰۱۲ تزریق کردیم،
طی چند روز بعدی، حالش بهتر نشد
حالش بدتر شد و راستش خیلی وخیم بود.
مثل افسر تادیبی که در ۲۰۱۰ داشتیم
در ۲۰۱۲ در بخش مراقبتهای ویژه پذیرش شد،
و این مرحله ترسناکترین چنگال در تمام جاده در این ماجرا بود.
در روز سوم،‌ به کما رفت و به دستگاهای کمکی بخاطر از کار افتادن کلیه‌ها،
شش‌ها و کما وصل بود.
در آن سه روز تب بالای ۴۱ درجه سانتی‌گراد داشت.
و ما از منشا آن تب ها بی‌اطلاع بودیم.
همه آزمایشهای خون مربوط به عفونت را انجام دادیم،
و هیچ منشا عفونی در تب او یافت نشد.
اما چیزی خیلی غیرعادی را در خونش پیدا کردیم
که قبلا در پزشکی شاهدش نبودیم.
سطوحی بالایی از پروتئینی به نام اینترلوکین ۶
در خون او یافت شد.
درواقع هزار برابر سطح نرمال آن بود.
و در اینجا شاهد یک چنگال دیگر در طول جاده بودیم.
بطور کاملا اتفاقی،
یکی از دخترانم به آرتروز کودکان مبتلاست.
و در نتیجه، بعنوان پزشک سرطان درمانهای آزمایشی برای
آرتروز دخترم را دنبال می کنم.
در صورتی که احتیاج شود.
و معلوم شد که چند ماه پیش از این که امیلی در بیمارستان پذیرش شود،
درمان جدیدی از سوی سازمان غذا و دارو به تایید رسیده
‌که سطوح بالای اینترلوکین‌ ۶ را مداوا می‌کند.
که برای آرتروزی که دخترم داشت تایید شده بود.
نامش توسیلیزومب است.
و در واقع اخیرا برای آرتروز به داروخانه بیمارستان امیلی
اضافه شده بود.
خب وقتی شنیدیم امیلی این سطح پیشرفته از اینترلوکین‌ ۶ را دارد،
با پزشکان او در بخش مراقبتهای ویژه تماس گرفتم و گفتم:
«چرا برای مداوا از این داروی آرتروز استفاده نمی‌کنید؟»
به من گفتند که به خاطر این پیشنهادم خیلی بی فکر بودم.
و از آنجا که تب و فشار خون پایین او به هیچ
درمان دیگری واکنش نشان نداده بود،
پزشکش سریعا از هیات بررسی وابسته و والدینش
اجازه خواست،
و همه آنها البته جوابشان مساعد بود.
و آنها امتحانش کردند،
و نتایج چیزی جز شگفتی نبود.
کمی بعد از تداوی با توسیلیزومب،
امیلی خیلی سریع حالش رو به بهبود رفت.
بیست و سه روز بعد از مداوای او،
اعلام شد که دیگر سرطان ندارد.
و امروز او ۱۲ سال دارد و هنوز خوب است.
(تشویق)
بنابراین ما اکنون این واکنش خشن تب بالا و به کما رفتن بعد از
سلولهای CAR T را
سندرم آزادی سیتوکین یا در انگلیسی CRS به اختصار است.
پی بردیم که تقریبا در همه بیمارانی که به مداوا جواب می‌دهند اتفاق می‌افتد.
اما در بیمارانی که جواب ناموفق است اتفاق نمی‌افتد.
بنابراین بطور متناقض،
بیماران ما اکنون در امید این تبهای بالای بعد از تداوی بسر می‌برند،
که مثل «بدترین آنفولانزای توی زندگیشان» است، وقتی تحت
تداوی سلول CAR T قرار می‌گیرند.
آرزوی این واکنش را دارند
چون واقف‌اند که بخشی از مسیر پر پیچ و خم
در بازگشت به سلامتی است.
شوربختانه، هر بیماری بهبود نمی‌یابد.
بیمارانی که دچار CRS نمی‌شوند اغلب آن دسته‌ای هستند که مداوا
بنابراین ارتباط قوی بین CRS
و توانایی سیستم ایمنی در ریشه‌کنی سرطان خون هست.
برای همین تابستان گذشته،
وقتی سازمان غذا و دارو سلولهای CAR T را برای سرطان خون تایید کرد،
آنها همچنین استفاده از توسیلیزومب را برای مسدود کردن اثرات اینترلوکین ۶ تایید کرد
همراه با CRS در این بیماران.
رویدادی غیرعادی در تاریخ پزشکی است.
پزشکان امیلی اکنون آزمایشات بیشتری را تکمیل کرده‌اند و گزارش داده‌اند که
۲۷نفر از ۳۰ بیمار، اولین ۳۰ نفری که درمان را دریافت کرده‌اند،
یا ۹۰ درصد،
بهبودی کامل داشتند
بعد از تزریق سلولهای CAR T ظرف ۱ ماه.
نرخ ریشه‌کنی کامل ۹۰ درصدی در بیماران دچار به سرطان پیشرفته
در این تحقیقات بالای
۵۰ سال در زمینه سرطان بی‌سابقه است.
در واقع، شرکتها اغلب ادعای موفقیت در یک آزمایش س‍رطان می‌کنند
در صورتی که ۱۵٪ بیماران نرخ واکنش کامل داشته باشند.
مطالعه قابل توجهی در ۲۰۱۳ در مجله پزشکی نیو اینگلند صورت گرفت.
سپس یک مطالعه بین‌المللی آن نتایج را تایید کرد.
و منتهی به تایید از سوی سازمان غذا و دارو
برای سرطان خون در بین نوجوانان و خردسالان در آگست ۲۰۱۷ شد.
بنابراین به عنوان نخستین درمان ژنی و سلولی تایید شده،
تداوی سلول CAR T اکنون در بزرگسالان مبتلا به
لنفوم صعب‌العلاج آزمایش شده است.
این بیماری سالانه حدود ۲۰۰۰۰ نفر را در ایالت متحده درگیر می‌کند.
نتایج تا به امروز بطور برابر تاثیرگذار و مانا بوده است.
و شش ماه قبل، سازمان غذا و دارو درمان این لنفوم پیشرفته با سلولهای CAR T را
تایید کرد.
حال آزمایشگاه‌ها، پزشکان و دانشمندان بسیاری د ر سرتاسر دنیاهستند که
سلولهای CAR T را با انواع زیادی از
بیماریها امتحان کرده‌اند
و از قرار معلوم همگی از شتاب سریع پیشروی شادمان هستیم.
بسیار شاکریم که ببینیم بیماران قطع امید شده مثل امیلی
سلامت را خود باز یافته‌اند.
شادمانیم ببینیم این عقبگرد بیماری طولانی درواقع به معنی درمان است.
و هم زمان،‌ دغدغه هزینه مالی آن را هم داریم.
ساخت سلولهای CAR T می‌تواند تا ۱۵۰۰۰۰ دلار برای هر بیمار هزینه بردارد.
و وقتی هزینه تداوی CRS و دیگر پیچیدگیها را اضافه کنید،
بهای آن برای هر بیمار می‌تواند تا ۱ میلیون دلار هم برسد.
باید به خاطر داشته باشیم که بهای عدم موفقیت حتی بدتر هم هست.
درمان‌های غیرشفابخش کنونی برای سرطان هم خیلی گران هستند
و مضاف بر آن بیماران میمیرند.
لذا ما مایلیم که اکنون شاهد تحقیقات بیشتری باشیم
تا آن را بهینه‌تر نماید
و آن را برای همه بیماران به قیمت‌تر کند.
خوشبختانه، این رشته جدید و در حال تکمیل شدن است
و همراه با بسیاری از خدمات و درمان‌های دیگر،
قیمتها پایین خواهد آمد چون صعنت یاد می‌گیرد کارها را بهینه‌تر انجام دهد.
وقتی به همه چنگالهای توی جاده فکر می‌کنم
که منتهی به درمان سلولهای CAR T شدند،
یک مورد از همه بیشتر باعث حیرتم می‌شود.
به ما یادآوری می کند که همه اکتشافات در این مقیاس یک شبه اتفاق نمی‌افتند.
تداوی سلولهای CAR T بعد از یک سفر ۳۰ ساله برای ما به مقصد رسید،
در مسیری مملو از موانع و شگفتیها.
در این دنیای خشنودی آنی و ۲۴ ساعت/ ۷ روز
هفته،‌ نتایج بر اساس نیاز،
دانشمندان برای موفقیت به پشتکار، درایت
و شکیبایی نیاز دارند.
آنمها می‌توانند ببینند که چنگال توی جاده همیشه یک دو راهی یا بیراهه نیست؛
گاهی، حتی اگر در آن لحظه به آن آگاه نباشیم،
چنگال در مسیر خانه قرار گرفته است.
از شما خیلی متشکرم.
(تشویق)