Dit is een tuberculoseafdeling.
Op het moment dat deze foto werd genomen in de late jaren 1800
stierf één op de zeven mensen
aan tuberculose.
We hadden geen idee wat deze ziekte veroorzaakte.
De hypothese was eigenlijk
dat je eigen constitutie je ervoor gevoelig maakte.
Het was een uiterst geromantiseerde ziekte.
Ze werd ook tering genoemd
en het was de aandoening van dichters,
kunstenaars en intellectuelen.
En sommige mensen dachten dat het je een verhoogde gevoeligheid
en creatief genie verleende.
Tegen 1950,
wisten we echter dat tuberculose veroorzaakt werd
door een zeer besmettelijke bacteriële infectie,
iets minder romantisch,
maar met het voordeel
dat we nu misschien medicijnen ervoor konden ontwikkelen.
Dokters hadden het geneesmiddel iproniazide ontdekt,
waarvan ze erg hoopvol waren dat het tuberculose zou kunnen genezen.
Ze gaven het aan hun patiënten
en de patiënten waren er erg opgetogen over.
Ze werden socialer, energieker.
Eén medisch rapport zegt in feite dat ze "dansten in de zalen".
Maar helaas
was dat niet per se omdat ze beter werden.
Velen gingen nog steeds dood.
Een ander medisch rapport beschrijft ze als "misplaatst gelukkig".
Zo werd het eerste antidepressivum ontdekt.
Toevallige ontdekking is niet ongewoon in de wetenschap,
maar er is meer nodig dan alleen een gelukkig toeval.
Je moet de ontdekking ook kunnen herkennen.
Als neuroloog ga ik het even hebben
over mijn eigen ervaring
met wat je het tegenovergestelde van stom geluk zou kunnen noemen --
laten we het slim geluk noemen.
Maar eerst wat meer achtergrond.
Gelukkig hebben we sinds de jaren 50
een aantal geneesmiddelen ontwikkeld en kunnen we tuberculose nu genezen.
Ten minste in de Verenigde Staten, in andere landen wellicht niet,
hebben we onze sanatoria gesloten
en de meesten van jullie zullen niet al te bezorgd zijn over tb.
Maar veel van wat rond 1900 waar was
voor infectieziekten,
kunnen we nu zeggen over psychiatrische stoornissen.
We bevinden ons in een epidemie van stemmingsstoornissen
zoals depressie en post-traumatische stress-stoornis of PTSS.
Een kwart van alle volwassenen in de Verenigde Staten
lijdt aan een psychische aandoening,
wat betekent dat als je het niet zelf hebt,
of iemand in je familie,
je hoogstwaarschijnlijk wel iemand kent die het heeft,
hoewel ze er misschien niet over praten.
Depressie is nu hiv/aids, malaria,
diabetes en oorlog wereldwijd voorbijgestoken
als belangrijkste oorzaak van invaliditeit.
Net zoals met tuberculose in de jaren 50
weten we niet wat de oorzaak is.
Eenmaal ontwikkeld, wordt het chronisch,
duurt het een leven lang
en zijn er geen bekende behandelingen.
Het tweede antidepressivum ontdekten we,
ook bij toeval en in de jaren 50,
door een antihistaminicum dat mensen manisch maakte:
imipramine.
Bij zowel de tuberculoseafdeling als bij het antihistaminicum,
moest iemand kunnen herkennen
dat een geneesmiddel dat voor één ​​ding was ontwikkeld --
tuberculose behandelen of allergieën onderdrukken --
zou kunnen worden gebruikt om iets heel anders te doen --
depressie behandelen.
Dit soort herbestemming is eigenlijk heel uitdagend.
Toen de artsen voor het eerst
dit stemmingsverbeterende effect van iproniazide opmerkten,
herkenden ze niet echt wat ze zagen.
Ze zaten zo vast in het denkraam
van een tuberculosegeneesmiddel
dat ze het alleen maar vermeldden
als een bijwerking, een negatief neveneffect.
Zoals je hier kunt zien,
ondervinden veel van deze patiënten in 1954 "ernstige euforie".
Ze waren bezorgd dat dit
hun herstel van tuberculose in de weg zou kunnen staan.
Dus ze bevalen ze iproniazide alleen aan in geval van extreme tb
en bij patiënten die emotioneel zeer stabiel waren,
natuurlijk precies tegenovergesteld
aan hoe we het gebruiken als een antidepressivum.
Ze zagen het zozeer vanuit het perspectief van de ene ziekte,
dat ze de grotere implicaties voor een andere ziekte niet zagen.
Om eerlijk te zijn, is het niet helemaal hun schuld.
Functionele gefixeerdheid
is een vooroordeel dat we allemaal hebben.
Het is de neiging om aan een object alleen te denken
in termen van zijn traditionele gebruik of functie.
Een denkraam is iets anders. Niet?
Dat is een soort vooropgezet kader
waarmee we problemen benaderen.
Dat maakt herbestemming eigenlijk vrij moeilijk voor ons allemaal.
Ik denk dat ze daarom deze man een eigen tv-show gaven
omdat hij echt geweldig was in het herbestemmen.
(Gelach)
De effecten waren zowel bij iproniazide en imipramine zeer sterk --
mensen werden manisch, dansten in de zalen.
Het is eigenlijk niet zo verwonderlijk dat ze werden opgemerkt.
Maar je vraagt je af wat we hebben gemist.
Iproniazide en imipramine
zijn meer dan slechts een casestudy van herbestemming.
Ze hebben nog twee andere belangrijke dingen met elkaar gemeen.
Ten eerste hebben ze vreselijke bijwerkingen.
Waaronder levertoxiciteit,
gewichtstoename van meer dan 25 kilogram,
en suïcidaliteit.
Ten tweede verhogen beiden het serotonineniveau.
Dat is een chemisch signaal in de hersenen,
een neurotransmitter.
Die twee dingen samen --
los van elkaar waren ze misschien niet zo belangrijk --
maar bij elkaar betekende het
dat we veiligere geneesmiddelen moesten ontwikkelen,
en dat serotonine een goede startplek leek.
Zo ontwikkelden we geneesmiddelen vooral gericht op serotonine,
selectieve serotonineheropnameremmers, de SSRI's,
met als meest bekende Prozac.
Dat was 30 jaar geleden,
Sindsdien hebben we meestal gewoon gewerkt
aan het optimaliseren van deze geneesmiddelen.
De SSRI's zijn beter dan de geneesmiddelen ervoor,
maar ze hebben nog steeds veel bijwerkingen,
zoals gewichtstoename, slapeloosheid,
suïcidaliteit --
en het duurt lang voor ze werken,
zowat vier tot zes weken voor veel patiënten.
En dat is bij de patiënten, waar ze werken.
Er zijn veel patiënten waarbij ze niet werken.
Dat betekent dat we nu in 2016
nog steeds geen genezing hebben voor stemmingsstoornissen,
alleen medicijnen die de symptomen onderdrukken,
wat een beetje is als het nemen van een pijnstiller voor een infectie
in plaats van een antibioticum.
Met een pijnstiller zal je je beter te voelen,
maar hij doet niets om de ziekte te behandelen.
Het was door deze flexibiliteit in ons denken
dat we erkenden dat iproniazide en imipramine
zo hergebruikt konden worden.
Dat leidde ons naar de serotoninehypothese
waar we ons vervolgens, ironisch genoeg, op fixeerden.
Dit zijn hersenensignalen, serotonine,
van een SSRI-reclame.
Voor alle duidelijkheid: dit is een dramatisering.
In de wetenschap proberen we van onze vooroordelen te omzeilen,
door middel van dubbel-blinde experimenten
of statistisch agnostisch voor onze resultaten te zijn.
Maar vooroordelen sluipen weer ongemerkt terug
in onze keuze van wat we willen bestuderen
en welke methode we daarvoor kiezen.
We richten ons nu al 30 jaar op serotonine,
vaak met uitsluiting van andere dingen.
We hebben nog steeds geen behandeling
en wat als serotonine nu eens niet allesbepalend is voor depressie?
Wat als het niet eens het sleutelonderdeel ervan is?
Dat betekent dat het niet uitmaakt hoeveel tijd,
geld of moeite we erin stoppen,
het nooit zal leiden tot een remedie.
In de afgelopen jaren hebben de artsen ontdekt
wat waarschijnlijk het eerste echte nieuwe antidepressivum sinds de SSRI's,
Calypsol,
en dit medicijn werkt zeer snel, binnen enkele uren of dagen,
en het werkt niet op serotonine.
Het werkt op glutamaat, een andere neurotransmitter.
Het is ook herbestemd.
Traditioneel werd het voor anesthesie in de chirurgie gebruikt.
Maar anders dan die andere geneesmiddelen,
die vrij snel werden herkend,
kostte het ons 20 jaar
om te beseffen dat Calypsol een antidepressivum was,
ondanks het feit dat het waarschijnlijk een beter antidepressivum is
dan die andere geneesmiddelen.
Waarschijnlijk maakte het feit dat het een beter antidepressivum was,
het voor ons moeilijker om het te herkennen.
Er was geen manie om de werking ervan te signaleren.
In 2013 werkte ik aan de Columbia Universiteit,
met mijn collega, dr. Christine Ann Denny.
We bestudeerden Calypsol als een antidepressivum in muizen.
Calypsol heeft een zeer korte halfwaardetijd,
wat betekent dat het binnen een paar uur uit je lichaam is.
We deden de eerste waarnemingen.
We gaven de muizen een injectie,
wachtten een week
en deden dan een ander experiment om geld uit te sparen.
Bij een van die experimenten
stelden we muizen bloot aan stress
en gebruikten we dat als model voor een depressie.
Op het eerste gezicht leek het niet te werken.
Het had daar kunnen stoppen.
Maar ik gebruikte dit model van depressie al jaren,
en de gegevens leken een beetje raar.
Het klopte ergens niet.
Dus ging ik terug,
en we analyseerden het opnieuw
en keken of ze al dan niet een Calypsolinjectie hadden gekregen
een week tevoren.
Zo zag het eruit.
Uiterst links,
als je een muis in een nieuwe ruimte brengt,
-- dit is de doos, erg spannend --
zal de muis rondlopen en verkennen,
De paarse lijn geeft het loopgedrag weer.
We plaatsen er ook een andere muis in een potloodhouder
waarmee ze kan beslissen om te interageren.
Dit is ook een dramatisering, mocht het niet duidelijk zijn.
Een normale muis zal onderzoeken.
sociaal zijn.
Kijk maar eens wat er gebeurt.
Als je een muis stresseert in dit depressiemodel,
-- dat is het middelste vak --
dan is ze niet sociaal en verkent ze niet.
Ze verbergt zich meestal in die achterste hoek, achter dat kopje.
Maar de muizen die één injectie Calypsol hadden gekregen,
hier rechts,
verkenden en waren sociaal.
Ze zagen eruit alsof ze nooit gestrest waren geweest,
wat onmogelijk is.
Daar hadden we kunnen stoppen,
maar Christine had Calypsol daarvóór ook als anesthesie gebruikt,
en een paar jaar geleden
had ze wat rare effecten op cellen opgemerkt
en wat andere gedragingen
die ook lang leken voort te duren na het toedienen van het medicijn,
misschien een paar weken.
Dus zeiden we: "Oké,
misschien is dit niet geheel onmogelijk."
Maar we waren toch erg sceptisch.
Dus deden we wat je doet als je in de wetenschap niet zeker bent:
we herhaalden de proef.
Ik herinner me dat we in de dierenruimte
muizen van box naar box verplaatsten om ze te testen.
Christine zat op de grond met de computer op schoot
zodat de muizen haar niet konden zien.
Ze analyseerde de gegevens in real time.
Ik herinner me dat we het uitschreeuwden,
-- wat je niet moet doen in de dierenruimte waar je test --
want het had gewerkt.
Het leek alsof deze muizen beschermd waren tegen stress,
ofwel waren ze 'ongepast blij', hoe je het ook wil noemen.
We waren echt enthousiast.
Maar ook heel sceptisch, want het was te mooi om waar te zijn.
Dus deden we het opnieuw.
En daarna weer in een PTSS-model,
en weer in een fysiologisch model,
waarin we alleen stresshormonen gaven.
We lieten het uitvoeren door onze studenten.
Daarna onze collega's aan de andere kant van de wereld in Frankrijk.
Een telkens bevestigden ze hetzelfde.
Het leek alsof één injectie van Calypsol
op een of andere manier weken tegen stress beschermde.
We publiceerden dit pas een jaar geleden,
maar andere labs hebben dit sindsdien
onafhankelijk van elkaar bevestigd.
We weten niet wat de oorzaak is van depressie,
maar we weten wel dat stress de eerste aanleiding is
in 80 procent van de gevallen.
Depressie en PTSS zijn verschillende ziekten,
maar dit is iets wat ze gemeen hebben.
Toch? Traumatische stress
zoals gevechtssituaties, natuurrampen,
gemeenschapsgeweld of aanranding
veroorzaken posttraumatische stressstoornis.
Maar niet iedereen die wordt blootgesteld aan spanning krijgt stemmingsstoornissen.
Dit vermogen om stress te ervaren en toch veerkrachtig
terug te veren en geen depressie of PTSD te ontwikkelen,
heet stressbestendigheid.
Het varieert van mens tot mens.
We hebben het altijd gezien als een passieve eigenschap.
Het is het ontbreken van ontvankelijkheidsfactoren
en risicofactoren voor deze aandoeningen.
Maar wat als het nu eens actief was?
Misschien kunnen we het dan verbeteren,
een beetje zoals een harnas aantrekken.
We hadden bij toeval
het eerste veerkrachtverbeterende geneesmiddel ontdekt.
Ik zei al dat we slechts een klein beetje geneesmiddel gaven
en het effect duurde weken.
Dat is niet wat je ziet bij antidepressiva.
Maar het is eigenlijk eerder zoals bij immuunvaccins.
Bij immuunsysteemvaccins krijg je je injecties,
en dan weken, maanden, jaren later,
wanneer je blootgesteld bent aan bacteriën,
is het niet het vaccin in je lichaam dat je beschermt.
Het is je eigen immuunsysteem
dat weerstand en veerkracht
tegen deze bacteriën ontwikkelde, dat je beschermt,
en krijg je eigenlijk nooit de infectie,
wat wel erg verschilt van een behandeling, toch?
In dat geval krijg je de infectie, je bent blootgesteld aan de bacteriën,
je bent ziek, en dan neem je een antibioticum dat je geneest.
Die geneesmiddelen zijn daadwerkelijk de bacteriën aan het doden.
Of zoals ik al zei, met dit palliatief,
neem je iets dat de symptomen onderdrukt,
maar het behandelt de onderliggende infectie niet.
Je zult je alleen maar beter voelen zolang je het inneemt
Daarom moet je het blijven gebruiken.
Bij depressie en PTSD --
hier is je stressblootstelling --
hebben we alleen maar palliatieve zorg.
Antidepressiva onderdrukken alleen maar de symptomen,
en daarom moet je ze blijven innemen
zolang de ziekte duurt,
vaak je hele leven.
We noemen onze veerkrachtverhogende geneesmiddelen 'paravaccins'
wat vaccin-achtig betekent,
omdat het lijkt alsof ze
potentieel tegen stress kunnen beschermen
en voorkomen dat 'muizen' depressie
en posttraumatische stressstoornis ontwikkelen.
Trouwens: niet alle antidepressiva zijn ook paravaccins.
We hebben Prozac ook geprobeerd
en dat had geen effect.
Als dit ook bij mensen zou werken
dan zouden we mensen kunnen beschermen
die een voorspelbaar risico lopen
op stress-geïnduceerde stoornissen zoals depressie en PTSS.
Zoals ehbo-ers en brandweer,
vluchtelingen, gevangenen en gevangenisbewakers,
soldaten, noem maar op.
Om jullie een gevoel van de omvang van deze ziekten te geven,
in 2010 werd de wereldwijde ziektelast
geraamd op 2,5 biljoen dollar,
en omdat ze chronisch zijn,
stapelen die kosten zich op en zullen naar verwachting stijgen
tot zes biljoen dollar alleen al in de komende 15 jaar.
Zoals ik eerder aangaf,
kan herbestemming lastig zijn vanwege onze eerdere vooroordelen.
Calypsol heeft een andere naam:
ketamine,
ook bekend onder nog een andere naam,
Special K,
dat is een clubdrug of kortweg een drug.
Het wordt overal nog steeds gebruikt als verdovingsmiddel.
We gebruiken het voor kinderen en op het slagveld.
Het is het favoriete middel in veel ontwikkelingslanden,
omdat het de ademhaling niet beïnvloedt.
De Wereldgezondheidsorganisatie
heeft het op hun lijst van meest essentiële geneesmiddelen.
Als we ketamine eerst als paravaccin hadden ontdekt,
zou het vrij gemakkelijk voor ons zijn om het te ontwikkelen,
maar nu moeten we concurreren met onze functionele gefixeerdheid
en het bestaande denkraam, die nogal storend werken.
Gelukkig is het niet de enige verbinding die we hebben ontdekt
met deze profylactische paravaccin-eigenschappen,
maar alle andere geneesmiddelen die we hebben ontdekt,
of verbindingen als je wil, zijn totaal nieuw.
Ze moeten [in de VS] het hele FDA-goedkeuringsproces doorlopen --
voordat ze ooit voor mensen kunnen worden gebruikt, als ze het al halen.
En dat zal nog jaren duren.
Als we het iets eerder willen,
dan is ketamine al FDA-goedgekeurd.
Het is generisch en beschikbaar.
We kunnen het ontwikkelen
voor een fractie van de prijs en de tijd.
Maar voorbij functionele gefixeerdheid en denkraam,
is er nog een echte, andere uitdaging voor de herbestemming van geneesmiddelen,
namelijk beleid.
Er zijn geen prikkels eens een drug generisch is
zonder octrooi en dus niet langer exclusief,
om farmaceutische bedrijven aan te moedigen om ze te ontwikkelen,
omdat ze er geen geld aan verdienen.
Dat is niet alleen waar voor ketamine. Dat geldt voor alle geneesmiddelen.
Hoe dan ook, het idee zelf is volledig nieuw in de psychiatrie,
om geneesmiddelen te gebruiken om ​​psychische aandoeningen te voorkomen
in tegenstelling tot alleen behandelen.
Het is mogelijk dat 20, 50, 100 jaar na nu,
we op depressie en PTSS zullen terugkijken
zoals nu naar tuberculosesanatoria,
als iets uit het verleden.
Dit zou het begin van het einde van de psychische epidemie kunnen zijn.
Maar zoals een groot wetenschapper ooit zei:
"Alleen een dwaas is zeker van iets.
Een wijs man blijft gissen."
Bedankt.
(Applaus)