Aš persikėliau iš Čikagos į Bostoną prieš 10 metų,
besidomėdamas vėžiu ir chemija.
Tikriausiai žinote, kad chemija yra molekulių kūrimo mokslas
arba, kaip man patinka, naujų vaistų nuo vėžio.
Jūs taip pat tikriausiai žinote, kad mokslui ir medicinai
Bostonas lyg saldainių parduotuvė:
Kembridže negali pravažiuoti "Stop" ženklo,
neatsitrenkęs į studentą;
dirba baras, vadinamas "Mokslo stebuklu";
afišų lentos skelbia - "Laisva laboratorija".
Ir būtų teisinga sakyti, kad per tuos 10 metų
mes stebėjome pačią
mokslo revoliucijos pradžią genų medicinos srityje.
Dabar mes žinome daugiau apie pacientus,
ateinančius į mūsų kliniką, nei kada nors anksčiau.
Ir galiausiai mes galime atsakyti į klausimą,
kankinusį mus tiek daug metų:
kodėl aš sergu vėžiu?
Ši informacija yra taip pat gana sukrečianti.
Jums tikriausiai žinoma, kad
kol kas, pačioje šios revoliucijos aušroje,
mes žinome, kad yra galbūt 40 000 unikalių mutacijų,
veikiančių daugiau kaip 10 000 genų
ir kad 500 šių genų,
yra tikrieji proceso vairuotojai -
vėžio sukėlėjai.
Tačiau palyginimui,
mes turime apie tuziną tikslinių vaistų.
Ir šis neatitikimas vėžio medicinoje
iš tiesų skaudžiai smogė man,
kai mano tėvui buvo diagnozuotas kasos vėžys.
Mes nepervežėme jo į Bostoną.
Mes neiššifravome jo genomo.
Dešimtmečiais yra žinoma,
kas sukelia šį piktybinį auglį.
Tai trys baltymai -
Ras, Myc ir p53.
Tai sena informacija, mums žinoma nuo maždaug devinto dešimtmečio,
tačiau nėra vaistų, kuriuos galėčiau išrašyti
pacientams nuo šio
ar daugelio kitų standžiųjų navikų,
sukeltų šių trijų raitelių,
valdančių apokalipsę - vėžį.
Nėra vaistų nei nuo Ras, nei nuo Myc, nei nuo p53.
Ir jūs galite teisingai paklausti: kodėl taip yra?
Ir štai labai nepatenkinantis, nors ir mokslinis, atsakymas -
tai yra per sunku.
Dėl kažkokių priežasčių
šie trys baltymai pateko į mūsų srities leksikoną
kaip "nepagydomas genomas";
tai tas pats, kas kompiuterį pavadinti neprogramuojamu,
arba mėnulį nevaikščiojamu.
Tai baisus profesinis terminas.
Jis reiškia,
kad mums nepavyksta tuose baltymuose nustatyti gličios kišenės,
į kurią mes, kaip kokie molekuliniai šaltkalviai,
galėtumėm įterpti aktyvią, mažą, organinę molekulę
arba vaistus.
Tačiau dabar, kai aš mokiausi klinikinės medicinos,
hematologijos ir onkologijos,
ir kamieninių ląstelių transplantacijos,
vietoj to mes turėjome
JAV Maisto ir Vaistų Valdybos biurokratiniais tinklais keliaujančias
chemines medžiagas -
arseną, talidomidą
ir cheminius junginius
iš azoto iprito dujų.
Ir tai yra dvidešimt pirmas amžius.
Ir todėl, spėju, jūs pasakytumėt - nepatenkintas
šių vaistų veikimu ir kokybe
grįžau atgal į chemijos mokslus
su idėja,
kad galbūt mokydamiesi chemijos išradimų amato
ir matydami jį kontekste šio drąsaus naujo pasaulio su
atviru informacijos šaltiniu,
masiniu šaltiniu,
bendradarbiavimo tinklu, prieinamu mums akademinėje bendruomenėje
mes galėtumėme daug greičiau
suteikti stiprius ir tikslingus gydymus
savo pacientams.
Taigi priimkite tai, kaip vykstantį procesą,
o šiandien norėčiau jums papasakoti istoriją
apie labai retą vėžio rūšį,
vadinamą vidurinės linijos karcinoma,
apie baltymą,
vaistų nepasiekiamą baltymą, sukeliantį šį vėžį,
vadinamą BRD4,
ir apie molekulę,
sukurtą mano laboratorijoje Dana Farber Vėžio institute,
pavadintą JQ1, meiliai vadinamą Jun Qi
chemiko, sukūrusio šią molekulę, garbei.
BRD4 yra įdomus baltymas.
Jūs galite savęs paklausti, kaip vėžys, visokiausiais būdais bandydamas nužudyti mūsų pacientą,
prisimena, kad jis yra vėžys?
Kai ląstelės susuka savo genomą,
kiekviena pasidalina į dvi ląsteles ir vėl jį išvynioja,
kodėl jos nevirsta į akį, į kepenis,
jei jos turi visus tam reikalingus genus?
Jos prisimena, kad yra vėžys.
Ir to priežastimi yra tai, kad vėžys, kaip ir kiekviena kūno ląstelė,
padeda mažas molekulines žymes,
mažus lipnius užrašų lapelius,
kurie primena ląstelei: "Aš esu vėžys, aš turiu nesustodamas augti."
Ir tie priminimo lapeliai
yra susiję su šiuo ir kitais jo klasės baltymais,
taip vadinamais bromodomeinais.
Todėl mes išvystėme idėją, motyvuotą pagrindą manyti,
kad galbūt, jei mes sukurtume molekulę,
kuri neleistų priminimo lapeliui prikibti,
įsiterpiant į tą mažą kišenę
besisukančio baltymo pagrinde,
tada galbūt mums pavyktų įtikinti vėžio ląsteles,
būtent tas, priklausomas nuo BRD4 baltymo,
kad jos nėra vėžys.
Ir taip mes pradėjome dirbti su šia užduotimi.
Mes sudarėme junginių katalogus
ir galiausiai sukūrėme šią ir panašias medžiagas,
pavadintas JQ1.
Nebūdami vaistų gamintoju,
mes galėjome kai ką daryti, turėdami tam tikrą veiksmų laisvę,
kurią aš gerbiu ir kurios farmacijos pramonė neturi.
Mes tiesiog pradėjome siuntinėti tai mūsų draugams.
Aš turiu maža laboratoriją.
Mes galvojome tiesiog nusiųsti tai žmonėms ir pažiūrėti, kaip molekulė elgsis.
Ir mes nusiuntėme tai į Oksfordą Anglijoje,
kur grupė talentingų kristalografų pateikė šį vaizdą,
padėjusį mums suprasti,
kuo iš tiesų ši molekulė taip stipriai veikia šį baltymą.
Tai yra tai, ką mes vadiname idealiu
formos užpildymu arba ranka pirštinėje.
Taigi tai yra labai retas vėžys,
nuo BRD4 priklausomas vėžys.
Mes dirbome su medžiagos pavyzdžiais,
surinktais jaunų patologų iš Brigham moterų ligoninės.
Ir kai mes gydėme šias ląsteles su šia molekule,
mes pastebėjome kai ką labai nepaprasto.
Vėžio ląstelės -
mažos, apvalios ir sparčiai besidauginančios-
išaugino šias šakas ir pailgėjimus.
Jos keitė formą.
Faktiškai, vėžinė ląstelė
užmiršo, kad ji buvo vėžinė,
ir tapo normalia ląstele.
Tai mus labai pradžiugino.
Kitas žingsnis buvo įterpti šias molekules į peles.
Vienintelė problema - nebuvo pelės modelio šiam retam vėžiui.
Ir tuo metu, kai mes vykdėme šį tyrimą,
aš prižiūrėjau 29 metų amžiaus gaisrininką iš Konektikuto,
kuris buvo prie pat gyvenimo pabaigos
dėl šio nepagydomo vėžio.
Šis nuo BRD4 priklausomas vėžys
augo jo kairiame plautyje,
todėl jis turėjo krūtinėje vamzdelį, išleidžiantį mažus gabalėlius atliekų.
Kiekvieną slaugos pamainą
mes išmesdavome šias medžiagas.
Taigi mes kreipėmės į šį pacientą
ir paklausėme, ar jis nebendradarbiautų su mumis.
Ar mes negalėtumėme paimti šią brangią ir retą vėžinę medžiagą
iš vamzdelio jo krūtinėje,
nugabenti ją į kitą miesto pusę, įterpti ją į peles,
pabandyti atlikti klinikinį bandymą
ir parengti vaisto prototipą.
Tiesa, būtų neįmanoma ir, teisingiau, nelegalu atlikti tai su žmonėmis.
Ir jis mums leido.
Lurie šeimos centre gyvūnų vaizdiniam tyrimui
mano kolega Andrew Kung sėkmingai užaugino šį vėžį pelėse
visai nepaliesdamas plastmasės.
Ir jūs matote šią pelės PET nuotrauką, kurią mes vadiname "gyvūnėlis PET".
Vėžys auga
kaip ši raudona didelė masė užpakalinėje šio gyvūno kojoje.
Ir kai mes gydome jį su savo junginiu,
ši priklausomybė nuo cukraus,
šis greitas augimas pamažu sulėtėjo.
Ir gyvūno dešinėje
jūs matote, kad vėžys sureagavo.
Mes jau užbaigėme klinikinius bandymus
su keturiomis pelėmis - šios ligos modeliais.
Ir kiekvieną kartą mes matome tą patį -
pelės su vėžiu, gaunančios vaistą, gyvena,
o tos, kurios negauna, nudvėsia.
Mes pradėjome domėtis,
ką farmacinės įmonės dabar darytų?
Jos, greičiausiai, tai laikytų paslaptyje,
kol vaisto prototipo nepaverstų
į aktyvią vaistinę medžiagą.
O mes padarėme kaip tik priešingai.
Mes išspausdinome straipsnį,
aprašantį šį atradimą
anksčiausioje prototipo stadijoje.
Mes pateikėme pasauliui šios molekulės cheminę tapatybę,
paprastai laikomą paslaptimi mūsų srityje.
Mes tiksliai papasakojome žmonėms, kaip ją pagaminti.
Mes davėme jiems savo elektroninio pašto adresą,
pakišdami mintį, kad jei jie parašys mums,
mes išsiųsime nemokamą molekulę.
Iš esmės, mes pabandėme sukurti
kiek įmanoma labiausiai konkurencingą aplinką savo laboratorijai.
Ir tai, nelaimei, pavyko.
(Juokas)
Ir dabar, kai dalinomės šia molekule
nuo praėjusių metų gruodžio
su 40 laboratorijų Jungtinėse Amerikos Valstijose
ir dar 30 Europoje -
daugelis iš jų priklauso farmacinėms įmonėms,
dabar siekiančioms patekti į šią erdvę,
nusitaikyti į šį retą vėžį,
kurį, laimei, dabar
norima tyrinėti šioje pramonėje.
Tačiau mokslinių tyrimų rezultatai, pasiekiantys mus iš visų šių laboratorijų
apie šios molekulės panaudojimą,
suteikė mums įžvalgų,
kurių patys mes galėjome ir neturėti.
Leukemijos ląstelės, gydytos su šiuo junginiu,
virto į normalius baltuosius kraujo kūnelius.
Pelės su mieloma,
nepagydomu kaulų čiulpų susirgimu,
sureagavo dramatiškai
į gydymą šiuo vaistu.
Jūs tikriausiai žinote, kad riebalai turi atmintį.
Puiku, kad galiu tai pademonstruoti jums.
Ir iš tikrųjų, ši molekulė
neleidžia nutukimui, riebalų kamieninei ląstelei,
prisiminti, kaip pagaminti riebalus,
todėl pelėms, kurios šeriamos labai riebiu maistu,
kaip ir mano tėvynainiai Čikagoje,
riebalai nesikaupia ant kepenų,
kas yra didžiulė medicininė problema.
Ko šis tyrimas išmokė mus,
ne tik mano laboratoriją, bet ir mūsų institutą
ir Harvardo Medicinos mokyklą apskritai,
yra tai, kad akademinėje bendruomenėje turime unikalių resursų
vaistų atradimams;
kad mūsų centras
moksliškai ištyrė, tikriausiai, daugiau vėžio molekulių,
nei kuris kitas,
niekada neatlikęs nė vieno tyrimo savarankiškai.
Dėl visų priežasčių, kurias matote čia išvardintas,
mes manome, kad akademiniai centrai turi puikią galimybę
dalyvauti ankstyviausioje, konceptualiai painioje
ir kūrybingoje
prototipinių vaistų atradimo stadijoje.
Taigi kas toliau?
Mes turime šią molekulę, bet tai dar ne piliulė.
Jos negalima išgerti.
Mums reikia tai sutvarkyti, kad galėtumėme pateikti ją savo pacientams.
Ir kiekvienas laboratorijoje,
ypatingai po bendravimo su pacientais,
jaučiasi turį
pateikti vaistą, šios molekulės pagrindu.
Būtent čia aš turiu pasakyti,
kad mes galėtumėme pasinaudoti jūsų pagalba ir įžvalgomis,
jūsų dalyvavimu bendradarbiaujant.
Priešingai nei farmacinė įmonė,
mes neturime gamybinės linijos, į kurią galėtumėme įvesti šias molekules.
Mes neturime pardavimų ir rinkodaros komandos,
kuri galėtų pasakyti mums, kaip pateikti šį vaistą kitų atžvilgiu.
Ką mes tikrai turime, tai akademinio centro lankstumą
dirbti su kompetentingais, motyvuotais,
entuziastingais, tikiuosi, gerai finansuojamais žmonėmis,
pateikiant šias molekules klinikai,
tuo pačiu išsaugant mūsų gebėjimą
dalintis vaistų prototipu su visu pasauliu.
Ši molekulė greitai paliks mūsų suolus
ir pateks į mažą startinę bendrovę,
vadinamą Tensha Therapeutics.
Iš tikrųjų tai yra ketvirta iš šių molekulių,
išleistų iš mūsų nedidelės vaistų išradimo linijos,
(dvi iš kurių - žymus vaistas
nuo odos limfomos,
geriamas mielomos gydymo preparatas)
kuri pasieks paskutinę stadiją
sulig pirmu klinikiniu bandymu šių metų liepą.
Mums tai - esminė ir jaudinanti riba.
Aš norėčiau palikti jus tik su dviem idėjomis.
Pirma,
jei kas nors yra unikalaus šiame tyrime,
tai yra mažiau mokslas nei strategija -
tai buvo mums socialiniu eksperimentu,
atskleidžiančiu, kas atsitiktų,
jei mes būtume atviri ir sąžiningi
ankstyviausioje cheminių tyrimų atradimų stadijoje,
kiek tik galima.
Ši raidžių ir skaičių,
simbolių ir skliaustų seka,
kuri, mano manymu, gali būti išsiuntinėta
ar išplatinta per Twitter po visą pasaulį,
yra mūsų medicininio junginio cheminė tapatybė.
Informacija, kurios mums labiausiai reikia
iš farmacijos įmonių,
yra informacija,
kaip šie ankstyvi prototipiniai vaistai gali veikti.
Tačiau ši informacija beveik visada yra paslaptis.
Taigi mes iš tiesų siekiame
perimti iš nuostabaus pasisekimo
kompiuterinio mokslo pramonėje du principus:
atvirojo kodo ir dalijimusi užduotimis su grupe žmonių,
siekiant greitai, atsakingai
paspartinti tikslinių terapijų pateikimą
pacientams, sergantiems vėžiu.
Verslo modelis įtraukia jus visus.
Šis tyrimas yra finansuojamas visuomenės.
Jis finansuojamas fondų.
Ir vienas dalykas, kurio aš išmokau Bostone,
yra tai, kad jūs, žmonės, dėl gydimo nuo vėžio padarysite viską ... ir man tai patinka.
Jūs važinėjate per visą valstiją. Jūs vaikštot aukštyn žemyn upe.
(Juokas)
Aš iš tiesų nemačiau niekur
tokios unikalios paramos
vėžio tyrimams.
Taigi aš noriu padėkoti jums
už jūsų dalyvavimą, jūsų bendradarbiavimą
ir, visų labiausiai, už jūsų pasitikėjimą mūsų idėjomis.
(Plojimai)