Prije 10 godina preselio sam se u Boston, iz Chicaga,
sa zanimanjem za rak i kemiju.
Možda znate da je kemija znanost stvaranja molekula --
ili po mom ukusu, novih droga za rak.
I također možda znate da je za znanost i medicinu
Boston nešto poput trgovine slatkiša.
Ne možete svinuti znak stop na Cambridgeu,
a da ne naletite na postdiplomca.
Bar se zove Čudo Znanosti.
Plakati kažu „Dostupan laboratorij.“
I pošteno je reći da smo u ovih deset godina
svjedočili apsolutnom početku
znanstvene revolucije -- genomske medicine.
Sada, više nego ikada prije znamo o pacijentima
koji ulaze u našu klinku.
I u mogućnosti smo, konačno, odgovoriti na pitanje
koje nas je pritiskalo mnogo godina:
zašto imam rak?
Ova informacija je također prilično zapanjujuća.
Možda znate da je do sada,
u svitanju ove revolucije,
poznato da postoji možda 40.000 jedinstvenih mutacija
koje utječu na više od 10.000 gena
i da postoji 500 od tih gena
koji su dobrovoljni upravitelji,
uzroci raka.
Ipak usporedno,
imamo dvanaestak ciljanih lijekova.
A ta neadekvatnost medicine raka
zaista je pogodila srž kad je mom ocu dijagnosticiran
rak gušterače.
Nismo ga prevezli u Boston.
Nismo sekvencionirali njegov genom.
Desetljećima je poznato
što uzrokuje ovaj malignitet.
To su tri proteina --
Ras, MIC i P53.
To je stara informacija koju znamo još od osamdesetih,
no ipak još uvijek ne postoji lijek koji mogu prepisati
pacijentu s ovim
ili bilo kojim od brojnih solidnih tumora
uzrokovanih od ova tri konjanika
apokalipse koji se zovu rak.
Nema Ras, ni MIC ni P53 lijeka.
I imate svako pravo pitati: zašto je to tako?
I veoma nezadovoljavajuć, iako znanstven, odgovor je
da je preteško.
Da su iz nekog razloga,
ova tri proteina ušla u prostor u jeziku našeg područja
koji se zove genom kojeg je nemoguće liječiti --
to je kao da nazovete kompjuter nemogućim za surfanje
ili Mjesec nemogućim za hodanje.
To je užasan naziv struke.
Ali to znači
da nismo uspjeli identificirati masne džepove u ovim proteinima
u kojima poput molekularnih bravara,
možemo oblikovati aktivne, male, organske molekule
u supstancu lijeka.
Dok sam se obučavao u kliničkoj medicini
i hematologiji i onkologiji
i transplantaciji matičnih stanica,
umjesto toga imali smo,
kaskadirajući kroz regulatornu mrežu FDA,
bile su to supstance --
arsen, talidomid
i taj kemijski derivat
iperit dušika.
A ovo je 21. stoljeće.
I moglo bi se reći, nezadovoljan
učinkom i kvalitetom ovih lijekova,
otišao sam natrag u školu na kemiju
s idejom
da bi se možda učeći zanat kemije koja otkriva
i ako joj pristupim u kontekstu ovog hrabrog novog svijeta
otvorenih izvora,
izvora mase,
suradničke mreže kojoj smo pristupili unutar akademije,
da bismo možda brže
mogli donijeti moćnije i ciljane terapije
našim pacijentima.
I molim vas da ovo smatrate radom koji je u tijeku ,
ali danas bih vam želio ispričati priču
o veoma rijetkom raku
pod imenom midline karcinom,
o ciljnom proteinu,
ciljnom proteinu koji se ne može liječiti, a uzrokuje ovaj rak,
zvanom BRD4
i o molekuli
razvijenoj u mom laboratoriju u Dana Farber Institutu za rak
nazvanom JQ1 koji smo strastveno nazvali po Jun Qiju,
kemičaru koji je stvorio ovu molekulu.
BRD4 je zanimljiv protein.
Mogli biste se upitati, s obzirom na sve stvari koje rak pokušava učiniti ne bi li ubio našeg pacijenta,
kako zapamti da je rak?
Kada smota svoj genom,
podijeli se na dvije stanice i ponovo se odmota,
zašto se ne pretvori u oko, u jetru
s obzirom da ima sve potrebne gene kako bi to napravio?
Sjeća se da je rak.
A razlog tome je da rak, poput svake stanice u tijelu,
ostavlja male molekularne oznake,
male naljepnice
koje podsjete stanicu „Ja sam rak; trebao bih nastaviti rasti.“
I te naljepnice
uključuju ovaj i ostale proteine te vrste --
takozvane bromodomene.
Pa smo razvili ideju, racionalnu,
da možda, ako napravimo molekulu
koja sprječava naljepnicu da se zalijepi
prilikom ulaska u mali džep
na osnovi ovog proteina koji se vrti,
onda bismo možda mogli uvjeriti stanice raka,
naravno one ovisne o svom BRD4 proteinu
da nisu rak.
Tako smo počeli raditi na ovom problemu.
Razvili smo knjižnice spojeva
i s vremenom došli do ove i sličnih supstanci
nazvanih JQ1.
S obzirom da nismo farmaceutska tvrtka,
mogli smo raditi određene stvari, imali smo određene fleksibilnosti
za koje poštujem što ih farmaceutska industrija nema.
Počeli smo je slati našim prijateljima.
Imam mali laboratorij.
Mislili smo da bismo mogli poslati ljudima i vidjeti kako će se molekula ponašati.
I poslali smo je u Oxford u Englesku
gdje je ekipa talentiranih kristalografa osigurala ovu sliku
koja nam je pomogla da točno razumijemo
kako je ova molekula tako moćna za ovaj ciljani protein.
To je ono što zovemo savršeno slaganje
komplementarnosti oblika ili ruka u rukavici.
Dakle, ovo je veoma rijedak rak,
ovaj rak ovisan o BRD4.
Radili smo s uzorcima materijala
koje je skupio mladi patolog u bolnici Brigham Women.
I kako smo liječili te stanice s ovom molekulom,
opazili smo nešto veoma upečatljivo.
Stanicama raka,
malim i okruglima koje su se brzo dijelile,
narasle su ruke i nastavci.
Mijenjale su oblik.
Kao rezultat, stanice raka
su zaboravljale da su rak
i postajale su normalne stanice.
Zbog toga smo bili jako uzbuđeni.
Sljedeći korak bi bio staviti ovu molekulu u miša.
Jedini problem je bio u tome što nema mišjeg modela za ovaj rijedak rak.
U vrijeme kad smo radili na ovom istraživanju,
brinuo sam se za 29-ogodišnjeg vatrogasca iz Connecticuta
koji je bio na kraju svog života
s tim neizliječivim rakom.
Taj rak ovisan od BRD4
je rastao kroz njegovo lijevo plućno krilo
i imao je cijev u prsima u koji su se odlijevali mali komadići krhotina.
I za vrijeme svakog njegovanja
bacili bismo taj materijal.
Prišli smo tom pacijentu
i upitali ga bi li surađivao s nama.
Možemo li uzeti taj vrijedan i rijedak kancerogeni materijal
iz cijevi koja vodi iz njegovih prsa,
odvesti to preko cijelog grada i staviti u miša
i pokušati napraviti klinički test
i suprotstaviti mu prototip lijeka?
To bi bilo nemoguće i naravno, ilegalno napraviti na ljudima.
I on nam se obvezao.
U Lurie Obiteljskom centru za snimanje životinja,
moj kolega, Andrew Kung, uspješno je uzgojio ovaj rak u mišu
bez da je dotakao plastiku.
Možete vidjeti ovaj PET scan miša -- zovemo ga pet PET.
Rak raste
kao ova crvena, velika masa u stražnjim nogama ove životinje.
I kako ga liječimo našim spojem,
ova ovisnost o šećeru,
taj ubrzani rast je blijedio.
I na životinji koju vidite desno,
vidite da rak reagira.
Sada smo završili klinička istraživanja
na četiri mišja modela ove bolesti.
I svaki puta smo vidjeli istu stvar.
Miš s ovim rakom koji je dobio lijek živi,
a oni koji ne dobiju ubrzano umiru.
Počeli smo se pitati
što bi farmaceutska kompanija učinila u ovom trenu?
Vjerojatno bi čuvali ovu tajnu
dok ne bi prototip lijeka
pretvorili u aktivnu farmaceutsku supstancu.
Pa smo mi učinili totalno suprotno.
Objavili smo članak
koji opisuje ovo otkriće
u najranijem stadiju prototipa.
Dali smo svijetu kemijski identitet ove molekule
što je obično tajna u našoj disciplini.
Rekli smo ljudima kako smo je točno napravili.
Dali smo im naše e-mail adrese,
predlažući da, ako nam pišu,
poslat ćemo im besplatnu molekulu.
Zapravo smo pokušali stvoriti
najkonkurentniji okoliš za naš laboratorij, što je više moguće.
I to je nažalost bilo uspješno.
(Smijeh)
Zato što, sada kada smo podijelili ovu molekulu,
od prosinca prošle godine,
u 40 laboratorija u SAD-u
i još 30 u Europi --
mnoge od njihovih farmaceutskih kompanija
traže sada kako ući u taj prostor
kako bi nanišanili ovaj rijedak rak
koji je trenutno srećom,
prilično poželjan za proučavanje u toj industriji.
Ali znanost koja dolazi natrag iz svih tih laboratorija
o upotrebi ove molekule
nam je osigurala uvide
koje možda sami ne bismo vidjeli.
Stanice leukemije tretirane ovim spojem
pretvaraju se u normalne stanice bijele loze.
Miševi s multiplim mijelomima,
neizliječivim malignitetom koštane srži,
dramatično reagiraju
na liječenje ovim lijekom.
Možda znate da mast ima pamćenje.
Drago mi je što vam to mogu demonstrirati.
I zapravo, ova molekula
spriječava ovaj adipocit, ovu masnu matičnu stanicu
da se sjeti kako napraviti mast
tako da miševi na dijeti bez visokih masnoća,
poput ljudi iz mog rodnog grada Chicaga,
ne uspiju razviti masnu jetru,
koja je veliki medicinski problem.
Ono što nas je ovo istraživanje naučilo --
ne samo moj laboratorij, već naš institut
i hardvardsku Medicinsku školu još više --
jest da imamo jedinstvene resurse u akademiji
za otkrivanje lijeka --
da naš centar
koji je testirao možda više molekula raka na znanstveni način
nego na bilo koji drugi,
nikad nije sam za sebe.
Za sve razloge koje vidite ovdje nabrojene,
mislimo da postoji velika prilika za akademske centre
da sudjeluju u ovoj najranijoj, konceptualno
lukavoj disciplini
za otkriće prototipa lijeka.
Dakle, što dalje?
Imamo ovu molekulu, ali to još nije pilula.
Još nije oralno dostupna.
Moramo je popraviti da je možemo dostaviti našim pacijentima.
I svi se u ovom laboratoriju,
posebno prateći interakciju s tim pacijentima
osjećaju prilično prisiljenima
da naprave supstancu baziranu na ovoj molekuli.
Ovdje moram reći
da bi nam dobro došla vaša pomoć i vaši uvidi,
vaša suradnja.
Za razliku od farmaceutske kompanije,
nemamo cjevovod u koji možemo pohraniti ove molekule.
Nemamo tim prodavača i trgovaca
koji nam mogu reći kako smjestiti ovaj lijek nasuprot drugog.
Ono što imamo je fleksibilnost akademskog centra
da radi sa sposobnim, motiviranim,
entuzijastičnim, nadajmo se dobrostojećim ljudima
koji nose ove molekule naprijed u kliniku
dok održavaju našu sposobnost
da dijelimo prototip lijeka širom svijeta.
Ova molekula će uskoro napustiti naše klupe
i otići u malo poduzeće koja se tek pokreće
pod imenom Tensha Therapeutics.
I stvarno ovo je četvrta od ovih molekula
koja nekako završava od našeg malog cjevovoda otkrića lijeka,
od kojih će dva -- tematski lijek
za limfom kože,
oralna supstanca za liječenje multiplog mijeloma --
zapravo doći do nas
kao prvi klinički pokus u srpnju ove godine.
Za nas, velika i uzbudljiva prekretnica.
Želim vas ostaviti sa samo dvije ideje.
Prva je da
ako je išta jedinstveno u vezi ovog istraživanja,
da je to mnogo manje znanost nego strategija --
da je ovo za nas bio socijalni eksperiment,
eksperiment u kojem bi se dogodilo
da smo toliko otvoreni i iskreni
u najranijoj fazi otkrića kemijskog istraživanja
koliko možemo biti.
Ovaj niz slova, brojki,
simbola i zagrada
koja se može poslati, pretpostavljam,
ili podijeliti na Twitteru širom svijeta,
je kemijski identitet našeg prethodnog spoja.
To je informacija koju najviše trebamo
od farmaceutskih kompanija,
informacija
o tome kako bi ovi rani prototipovi lijekova mogli raditi.
Ipak, ta informacija je u velikoj mjeri tajna.
I tako zaista tražimo
kako bismo kopirali dva principa izuzetnog uspjeha
industrije računalne znanosti:
princip otvorenog izvora i princip izvora mnoštva
do brzog i odgovornog
ubrzanja pošiljke ciljanih terapeutika
do pacijenata s rakom.
Sada poslovni model uključuje sve vas.
Ovo istraživanje je financirano od strane javnosti.
Financirano je iz temelja.
I jedna stvar koju sam naučio u Bostonu
je da ćete vi ljudi sve učiniti za rak -- i volim to.
Vozite biciklom kroz državu. Hodate gore i dolje uz rijeku.
(Smijeh)
Nikada nisam zaista nigdje vidio
tu jedinstvenu podršku
za istraživanje raka.
I zato vam želim zahvaliti
na vašem sudjelovanju, vašoj suradnji
i najviše od svega vašoj vjeri u naše ideje.
(Pljesak)