Mensen zijn al lang gefascineerd
door het menselijk brein.
We hebben het benoemd, beschreven,
getekend
en in kaart gebracht.
Net als de fysische kaarten van onze wereld
sterk zijn beïnvloed door de technologie -
denk maar aan Google Maps,
aan gps -
hetzelfde gebeurt voor het in kaart brengen van de hersenen
door middel van transformatie.
Laten we eens kijken naar de hersenen.
Wanneer de meeste mensen voor het eerst naar een vers menselijk brein kijken,
zeggen ze: "Dat lijkt niet op wat je normaal te zien krijgt
als iemand je een brein toont."
Typisch zie je dan een gefixeerd brein. Het is grijs.
Deze buitenste laag is het vaatstelsel.
Dat van een menselijk brein is buitengewoon.
Dit zijn de bloedvaten.
20 procent van de zuurstof
uit je longen,
20 procent van het bloed vanuit je hart,
dient voor dat ene orgaan.
De hersenen zijn een beetje groter
dan je twee vuisten samengevoegd.
Aan het eind van de 20e eeuw
leerden wetenschappers dat ze de doorbloeding
op een niet-invasieve manier in kaart konden brengen.
En daarmee de activiteit in de menselijke hersenen.
Zo kunnen ze bijvoorbeeld kijken naar het achterste gedeelte van de hersenen,
dat hier net naar je toe draait.
Hier de kleine hersenen die ervoor zorgen dat je rechtop kan blijven.
Ze houden me recht. Ze zijn betrokken bij gecoördineerde bewegingen.
Aan deze kant hier zit temporale cortex.
Dit is het gebied voor de primaire auditieve verwerking -
de woorden die je van mij hoort
gaan naar de hogere taalverwerkingscentra.
De voorkant van de hersenen
is de plaats waar de meer complexe gedachten, de besluitvorming plaatsvinden.
Ze is de laatste om tot rijpheid te komen in de late volwassenheid.
Dit is waar al je besluitvormingsprocessen gaande zijn.
Het is de plek waar je nu beslist
om straks waarschijnlijk geen biefstuk voor het diner te bestellen.
Als je een diepere blik werpt op de hersenen
kan je op de doorsnede
zien dat daar
niet echt veel structuur is te zien.
Maar in feite zit daar veel structuur.
Cellen en draden allemaal met elkaar verbonden.
Ongeveer honderd jaar geleden
ontdekten enkele wetenschappers een kleurstof die cellen kon kleuren.
Dat zie je hier in het lichtblauw.
Je kunt gebieden zien
waar de normale cellichamen gekleurd zijn.
Je kunt zien dat het niet eenvormig is. Je ziet daar veel structuur in.
Het buitenste deel van de hersenen
heet de neocortex.
Je kan het zien als een continue verwerkingseenheid.
Maar je kunt ook zien dat er nog dingen onder zitten.
Al die lege gebieden
zijn de gebieden waar de draden door lopen.
Ze bevatten waarschijnlijk minder cellen.
Er zitten ongeveer 86 miljard neuronen in ons brein.
Zoals je kunt zien, zijn ze zeer ongelijkmatig verdeeld.
Hun distributie bepaalt
hun onderliggende functie.
Zoals ik al eerder zei
kunnen we het functioneren van het brein in kaart brengen
en in verband brengen met de individuele cellen.
Laten we er eens dieper op ingaan.
Laten we eens kijken naar de neuronen.
Er zijn 86 miljard neuronen.
Er zijn ook kleinere cellen zoals jullie zullen zien.
Dat zijn ondersteuningscellen - glia astrocyten.
De zenuwen zelf
ontvangen de input.
Ze slaan hem op en verwerken hem.
Elk neuron is via synapsen
met tot 10.000 andere neuronen in je brein verbonden.
Elk neuron zelf
is grotendeels uniek.
Het unieke karakter van zowel de individuele neuronen
als de neuronen binnen een verzameling in het brein
wordt bepaald door de fundamentele eigenschappen
van hun onderliggende biochemie.
Dit zijn eiwitten.
Het zijn eiwitten die zaken als ionkanaalbeweging regelen.
Ze bepalen welke cellen van het zenuwstelsel met elkaar koppelen.
Ze controleren
eigenlijk alles wat het zenuwstelsel moet doen.
Als we op een nog dieper niveau inzoomen,
worden al die eiwitten
gecodeerd door onze genomen.
We hebben elk 23 paar chromosomen.
Telkens een van moeder, een van vader.
Op deze chromosomen
bevinden zich ongeveer 25.000 genen.
Ze zijn gecodeerd in het DNA.
De aard van een cel wordt bepaald
door de onderliggende biochemie.
Die wordt op haar beurt bepaald door welke van deze 25.000 genen
zijn geactiveerd
en op welk niveau ze zijn geactiveerd.
Ons project bestaat erin
op zoek te gaan naar deze uitlezing,
inzicht te verwerven welke van deze 25.000 genen zijn geactiveerd.
Om een dergelijk project te ondernemen,
hebben we natuurlijk hersenen nodig.
We stuurden onze laborant erop uit.
We gingen op zoek naar normale menselijke breinen.
Dat begint
in het mortuarium.
Dit is een plek waar de doden worden binnengebracht.
We zijn op zoek naar normale menselijke breinen.
Bij de selectie van deze breinen wordt met veel criteria rekening gehouden.
We willen ervoor zorgen
dat we normale mensen van tussen de leeftijden van 20 tot 60 hebben.
Zij moeten een enigszins natuurlijke dood zijn gestorven
zonder schade aan het brein.
Er mag geen geschiedenis van psychiatrische ziekte zijn,
geen drugs -
we doen een toxicologisch onderzoek.
We zijn heel nauwkeurig
bij de selectie van het brein.
We selecteren ook breinen
waar we weefsel van kunnen nemen.
We hebben instemming nodig om weefsel te nemen
binnen 24 uur na het tijdstip van overlijden.
Het RNA - dat weergeeft waarmee onze genen bezig zijn -
proberen we te meten.
Dat bederft snel
en dus moeten we er heel snel bij zijn.
Even terzijde over het verzamelen van hersenen:
omwille van de manier waarop we informatie verzamelen
en omdat we toestemming nodig hebben,
krijgen we in feite veel meer mannelijke dan vrouwelijke breinen.
Mannen hebben veel meer kans om een toevallige dood te sterven in de bloei van hun leven.
En voor mannen is de kans
dat hun partner toestemming geeft veel groter
dan andersom.
(Gelach)
Het eerste wat we doen op de collectiesite is
een MR nemen.
Dat wil zeggen ‘magnetic resonance imaging’ of MRI.
Het is een standaardsjabloon waar we de rest van deze gegevens gaan aan ophangen.
We nemen dus een MR.
Je kan dit zien als het satellietbeeld van onze kaart.
Het volgende wat we doen
is een 'diffusion tensor imaging' (DTI) opnemen.
Dit brengt de grote bekabeling in het brein in kaart.
Dat kan je vergelijken
met het in kaart brengen van onze snelwegen.
Het brein wordt uit de schedel verwijderd
en dan versneden in plakjes van één centimeter dik.
Die worden bevroren
en opgestuurd naar Seattle.
In Seattle nemen we dit -
dit is een hele menselijke hemisfeer -
en we plaatsen hem in een soort veredelde vleessnijmachine.
Dit mes snijdt dwars door
een deel van het weefsel
en brengt het over naar een microscoopglaasje.
Dan gaan we het kleuren met kleurstof
en scannen.
Zo verkrijgen we onze eerste kaart.
Hier verschijnen de experts.
Zij doen de eerste anatomische toewijzingen.
Bekijk het maar als de staatsgrenzen,
die mooie grote aflijningen.
Van hieruit kunnen we dan het brein in verdere stukken fragmenteren.
Die kunnen dan op een kleinere cryostaat verder worden verwerkt.
Hier zie je
dat bevroren weefsel versneden worden.
Het is slechts 20 micron dik, ongeveer de dikte van een babyhaar.
Denk eraan dat het bevroren is.
Hier komt ouderwetse
technologie met het penseel weer van pas.
We nemen een microscoopglaasje.
We gaan de coupe zeer zorgvuldig op het glaasje laten vasthechten.
Dit gaat dan naar een robot
die het gaat kleuren.
Dan kunnen onze anatomen het grondiger bestuderen.
Dit is wat ze zien onder de microscoop.
Je ziet collecties en configuraties
van grote en kleine cellen
in clusters en op verschillende plaatsen.
Vanaf dan is het routine. Ze begrijpen wat ze waaraan moeten toewijzen.
In principe maken ze een referentie-atlas.
Dit is een meer gedetailleerde kaart.
Onze wetenschappers gebruiken ze
om terug te gaan naar een ander stuk van dat weefsel
en er wat ‘laser scanning microdissection’ heet, op uit te voeren.
De technicus neemt de instructies.
Ze tekenen een gebied af.
Dan doet de laser het eigenlijke snijden.
Je ziet die blauwe stip hier snijden. Dat weefsel valt eraf.
Je kan dat hier
in realtime zien gebeuren.
Er zit een houder onder waarin dat weefsel wordt opgevangen.
Wij nemen dat weefsel,
halen er het RNA uit
met behulp van wat basistechnologie
en dan zetten we er een fluorescerend label op.
Wij nemen dat gelabeld materiaal
en brengen het over naar wat een microarray heet.
Dit ziet eruit als een stel puntjes,
maar elk van deze afzonderlijke punten
is eigenlijk een uniek stukje van het menselijk genoom
dat we op glas hebben overgebracht.
Hierop zitten ongeveer 60.000 elementen,
dus meten we verschillende genen
van de 25.000 genen in het genoom meer dan één keer.
Als we er een monster van nemen en het hybridiseren,
krijgen we een unieke kwantitatieve vingerafdruk
van welke genen in dat monster werden geactiveerd.
Dit doen we herhaalde malen
voor een bepaald brein.
We nemen meer dan duizend monsters per brein.
Dit gebied hier is de zogenaamde hippocampus.
Het is betrokken bij leren en geheugen.
Het draagt bij aan ongeveer 70 monsters
van die duizend monsters.
Elk monster geeft ons ongeveer 50.000 datapunten.
Dat wordt herhaald voor een duizendtal monsters.
Zo verkrijgen we ruwweg 50 miljoen datapunten
voor een menselijk brein.
We hebben nu de data
van twee menselijke breinen.
We hebben dat allemaal verzameld
tot een geheel.
Ik zal jullie laten zien hoe die synthese eruit ziet.
Het is eigenlijk één grote dataset van informatie,
vrij beschikbaar voor iedere wetenschapper in de hele wereld.
Ze hoeven niet eens in te loggen om dit instrument te gebruiken,
de gegevens op te vragen en er interessante dingen uit te halen.
Hier zijn de modaliteiten.
Je kan deze dingen herkennen aan de hand van wat we eerder hebben verzameld.
Hier is de MR. Die vormt de sjabloon.
Aan de rechterkant zit er een bedieningspaneel
waarmee je het kan laten draaien, inzoomen en
individuele structuren markeren.
Maar belangrijker nog
is dat we het nu in kaart brengen in dit anatomische sjabloon,
dat een gemeenschappelijk sjabloon is om te kunnen begrijpen waar genen zijn geactiveerd.
Rood duidt op plaatsen
waar een gen sterk geactiveerd is.
Groen wijst op gebieden waar het niet is geactiveerd.
Elk gen geeft ons een vingerafdruk.
Denk eraan dat we alle 25.000 genen in het genoom hebben geanalyseerd
en al die gegevens beschikbaar zijn.
Wat kunnen wetenschappers leren over deze gegevens?
We beginnen er net zelf naar te kijken.
Er zijn een aantal fundamentele dingen die je zou willen begrijpen.
Twee grote voorbeelden zijn de medicijnen
Prozac en Wellbutrin.
Dit zijn vaak voorgeschreven antidepressiva.
We analyseren dus genen.
Genen sturen de instructies om eiwitten aan te maken.
Eiwitten zijn doelwitten voor medicijnen.
Medicijnen binden aan eiwitten
schakelen ze uit enz..
Als je de werking van medicijnen wil begrijpen,
wil je begrijpen hoe ze werken op de manieren waarop je dat wil
en ook op de manieren waarop je dat niet wil.
In het bijwerkingenprofiel, enz.,
Je wil zien waar die genen worden geactiveerd.
Nu kunnen we dat eindelijk doen.
We kunnen dat doen bij meerdere geteste personen.
We kunnen nu rondkijken in het brein.
We zien deze unieke vingerafdruk.
We krijgen bevestiging.
We krijgen bevestiging dat het gen inderdaad is geactiveerd -
voor iets als Prozac
in serotonerge structuren, dingen waarvan al bekend is dat ze zijn aangetast -
maar we krijgen ook het totaalbeeld voor ogen.
We krijgen ook gebieden te zien waar niemand ooit naar heeft gekeken
en wij zien dat deze genen daar geactiveerd zijn.
Dat is pas een interessant neveneffect.
Iets anders dat je kunt doen met zo'n ding
omdat het patronen met elkaar vergelijkt
en er een unieke vingerafdruk is,
is dat je eigenlijk door het hele genoom kunt scannen
en andere eiwitten vinden
met een soortgelijke vingerafdruk.
Als je je bijvoorbeeld met het zoeken naar medicijnen bezighoudt,
kan je grasduinen door een hele lijst
van wat het genoom te bieden heeft om
misschien wel betere drugtargets te vinden en te optimaliseren.
De meesten van jullie zijn waarschijnlijk bekend
met genoombrede associatiestudies
in de vorm van mensen die in het nieuws
komen vertellen: "Wetenschappers hebben onlangs het gen of de genen ontdekt
die van invloed zijn op X. "
Dit soort studies
worden routinematig gepubliceerd door wetenschappers
en ze zijn geweldig. Ze analyseren grote populaties.
Ze kijken naar hun hele genoom
en ze proberen hotspots van activiteit te vinden
die causaal gekoppeld zijn aan genen.
Maar uit een dergelijke oefening
krijg je alleen maar een lijst van genen.
Het vertelt je het wat, maar niet het waar.
Dus is het erg belangrijk voor deze onderzoekers
dat we deze bron hebben gecreëerd.
Nu kunnen ze dit gebruiken
en aanwijzingen over de activiteit verkrijgen.
Ze kunnen zoeken naar gemeenschappelijke trajecten -
op manieren die vroeger gewoon niet mogelijk waren.
Ik denk dat dit publiek in het bijzonder
het belang van individualiteit kan begrijpen.
Ieder mens
heeft een andere genetische achtergrond,
ieder van ons heeft een andere levensloop.
Maar het feit is dat
onze genomen voor meer dan 99 procent overeenkomen.
We zijn erg gelijkend op het genetische niveau.
Ook op
het biochemische niveau van het brein
lijken we veel op elkaar.
Geen 99 procent,
maar ongeveer 90 procent correspondentie
binnen redelijke grenzen,
zodat alles in de wolk min of meer gecorreleerd is.
Dan vinden we enkele uitschieters,
sommige dingen die buiten de wolk vallen.
Die genen zijn interessant,
maar ze zijn heel subtiel.
Een belangrijke boodschap
om te onthouden is
dat, zelfs als we al onze verschillen vieren,
we erg veel op elkaar lijken
zelfs wat het brein aangaat.
Hoe zien die verschillen eruit?
Dit is een voorbeeld van een onderzoek dat we deden
om op te volgen en te zien wat die verschillen precies zijn.
Ze zijn heel subtiel.
Hier zijn de genen geactiveerd in een individueel celtype.
Dit zijn twee genen die we een goed voorbeeld vonden.
Een noemen we RELN - het is betrokken bij aanzet van de vroege ontwikkeling.
DISC1 is een gen
dat je niet vindt bij schizofrenie.
Dit zijn geen schizofrene individuen,
maar ze laten wel enige populatievariatie zien.
Wat je hier ziet
bij donor één en donor vier,
die uitzonderingen zijn op de andere twee,
is dat genen worden geactiveerd
in een zeer specifieke subset van cellen.
Deze donkerpaarse neerslag in de cel
zegt ons dat daar een gen is geactiveerd.
Of dat al of niet is te wijten
aan de genetische achtergrond van een individu of zijn ervaringen,
weten we niet.
Dat soort studies vereisen veel grotere populaties.
Ik ga eindigen met een laatste opmerking
over de complexiteit van het brein
en hoeveel meer we nog hebben te onderzoeken.
Ik denk dat deze middelen ongelooflijk waardevol zijn.
Ze geven onderzoekers een handvat
over waar naartoe te gaan.
Maar we hebben op dit punt alleen gekeken naar een handvol individuen.
We zullen zeker moeten kijken naar meer individuen.
Ik besluit dan door te zeggen
dat de middelen er zijn
en dit echt een onontgonnen, onontdekt continent is.
Dit is het nieuwe grensgebied.
De onverschrokkenen,
maar nederig door de complexiteit van het brein,
wacht de toekomst.
Bedankt.
(Applaus)