脳は常に
人を魅了してきました
人は脳の構造を研究して記録し
図に描いて
地図を作りました
さてGoogle MapsやGPSのように
テクノロジーの恩恵に授かった
物理地図と同様に
脳マッピングも
今 変革の時を
迎えているのです
それでは脳を見てみましょう
新鮮な脳を見ると大抵の人は
「いつも見せてもらっているものと
少し違うな」と言います
通例 目にするものは灰色の固定標本なんです
さて 外側は高度に発達した
脈管系です
赤い部分は血管です
肺から送りだされる酸素の20%と
心臓から送り出される血流の
20%がこの単一の
器官で消費されています
大きさはというと
拳２つをわずかに上回る程度です
研究者は20世紀の終わり頃に
血流を追跡することで
脳を侵襲することなく
脳の活動部位を特定するに至りました
例えば脳の
後方の部分には
垂直でいたり 立っていたりするなど
協調運動を司る小脳があります
こちら側には側頭皮質が見えます
ここで一次聴覚が処理され
聴き取った単語を高次の
言語処理センターに送りだします
脳の前方部では
より複雑な思考や意志決定が行われます
成熟は最も遅く 成人期の後半です
全ての意志決定プロセスはここで処理されます
「今晩 ステーキは注文しない」
といった意志決定はこの部分で行われています
脳を掘り下げて
その断面図を眺めてみると
たいした脳構造は
見当たらないように見えますが
ここにも脳構造はあるのです
細胞とケーブルは全て繋がっています
約100年前 研究者が
細胞を染める染色剤を開発しました
画面上の薄い青色の部分は
神経細胞体です
分布はとても不均等ですね
もっと構造が見えます
さて脳の外側には
新皮質があります
これは一連の処理装置とでも呼びましょうか
この下にもまだ見るものはたくさんあります
そしてこの染色されていない部分は全て
ワイヤー(軸索)が通っている部分で
細胞密度は低いはずです
脳内にはおよそ860億のニューロンが存在します
ご覧の通り分布はとても不均等ですが
この分布こそが脳の機能と
密接に関連しているのです
もちろん説明した通り
脳機能マッピングが可能となり始め
個々の細胞を機能と結び付けることも始められます
それでは細かく見ていきましょう
初めにニューロンが見えてきます
ニューロンの数は860億です
より小さな細胞が見えてきますよ
アストロサイトグリアという支持細胞です
この神経自身が
入力情報を受信し
蓄え 処理します
脳内の各ニューロンはシナプスを通じて最大で
１万のニューロンと連結されます
それぞれのニューロンが
独自性を備えています
各ニューロンと集合体としての
ニューロンの特徴の両方を
決定しているのは表に見えない基本的な
生化学的性質なのです
これはタンパク質です
イオンチャンネルの動きを制御する働きがあり
神経細胞の連結を管理するだけではなく
神経系の機能は全て
タンパク質がコントロールしています
更に倍率を上げて見ましょう すると
タンパク質は全てゲノムに
コード化されています
人間は23対の染色体を持っています
両親のそれぞれから一つずつを受け継ぎます
この染色体の中には
おおよそ25000の遺伝子があり
全てDNAとしてコード化されています
脳細胞がその基盤である
生化学的機能を左右する性質は
この25000のうちのどの遺伝子が
活性化されているか またその活性化の度合いにより
決定されます
私たちのプロジェクトでは
活性化した遺伝子を
特定することを目指しています
このプロジェクトにはもちろん
脳が必要となります
私たちは実験補助者を送り出して
正常な脳を探しています
まずは死体が運び込まれる
検死官の事務所から
当たります
正常な人な脳を求めています
選定にはいくつもの基準があります
年齢は20から60歳
自然死した人で
脳には傷がついていないこと
精神疾患歴がないこと
薬物使用歴がないこと
加えて毒物学検査も行います
更に提供していただく脳にも
細心の注意を払っています
この他 親族の同意の下
死後24時間以内に
脳組織を採取できる
脳を選んでいます
私たちの研究しているRNAというのは
遺伝子情報の読み出しなのですが
変性しやすいために
すぐに処理しなくてはいけません
脳採集の豆知識になりますが
私たちの収集方法や
同意の必要性もあって
女性のものより男性の脳が多く手に入ります
男性が壮年に事故死する可能性は女性より高く
更に配偶者から
臓器提供の同意が得られるのは
得てして男性なのです
(笑)
さて脳を入手してまず初めにすることは
MR画像の撮影です
磁気共鳴映像法と呼ばれるものです
標準データとして残りのデータの参照に使います
こうして集めたMR画像は
脳の衛星画像だと思って下さい
その次に行うのが
拡散テンソル画像の撮影です
脳内の線維連絡を画像化します
こちらは言い方を変えれば
脳内の高速道路を映し出したものです
頭蓋骨から取り出された脳は
１cm厚にスライスされていきます
このように凍結し
シアトルに発送されます
シアトルではというと
この脳半球全部を
ハイテクなミートスライサーにかけます
この刃が
脳の組織をスライスし
顕微鏡のスライドグラスに乗せます
その後 染色を施し
スキャンにかけます
こうして最初の地図が得られます
ここで専門家が基本的な
解剖学的特定を行います
このきれいな縁取りを
州の境界とでも思って下さい
ここから 更に脳を細分化していき
小型の凍結切片作成機にかけます
これは凍結された脳を
スライスしているところです
厚さは赤ん坊の髪と同じ20ミクロンです
これでもまだ凍っているんですよ
ご覧の通り少し時代遅れではありますが
ブラシを使って
スライドグラスの上に載せ
細心の注意を払ってこれを溶かします
その後染色ロボットで
染色します
解剖学者たちがここから更に解析を行います
これは顕微鏡の画像です
脳内に点在する大小様々な細胞からなる
集合体や配置が
確認できますね
ここから通常の方法で脳部位を特定していき
基準地図ができます
これはもっと詳細な脳地図です
次に
もうひとつの組織片を使い
レーザー光で組織の一部を切り取ります
ここでは技術者が切断する部位を
画面上でトレースし
レーザー光で切断していきます
青い点が組織を切って 分離します
スライドグラス上で
切断をしている最中の画像です
下には切断後の組織の受け皿があります
切断された組織を取り出し
ここから基本的な技術を利用して
RNAを精製します
そしてこれを蛍光標識します
標識されたサンプルを
マイクロアレイという機械で分析します
ただの点の集合体に見えるかもしれませんが
それぞれの点が実は
ガラス上に固定された
ヒトゲノムの特定の断片なんです
ここには約６万の要素がありますが
ゲノム内の遺伝子を
反復して測定しています
さて サンプルにハイブリッド形成すると
サンプル中で活性化している
遺伝子の量を示す固有の「指紋」が得られます
この一連の作業を
１つの脳に何度も何度も繰り返します
１つの脳から取るサンプル数は1000を上回ります
ご覧頂いているのは学習と記憶をつかさどる
海馬という部位です
1000のサンプルの内
約70がこの部位から得られます
各サンプルから５万程のデータが得られるので
１つの脳から取るサンプルの数約1000個からは
大体の値としては脳ひとつにつき
データ数は5000万ということになります
現在までに２つの脳の
データの解析が終わっています
こうして得られたデータを全て統合し
１つにまとめ上げました
合わせたものがこちらです
これは世界中の研究者に無償で公開されている
膨大な情報の集合体とでも言っておきましょう
このツールを使ってデータを探索して
興味あることを発見するのにログインは不要です
次にデータの統合方法をご紹介します
こちらの画像は先ほどもお見せしましたね
このMR画像が枠組みになります
右側にあるツールバーを利用して
回転 倍率の変更
一つずつの構造をハイライトするなどの操作も可能です
しかしそれ以上に大切なのは
この誰もが理解できる脳の解剖学的骨格に
どの遺伝子が活性化されているかを書き加えたことです
赤い部位は遺伝子が
高度に活性化されている部位です
緑の部分は活動していない部分になります
一つずつの遺伝子の「指紋」が描けます
お話しした通りゲノム中の25000の遺伝子すべてを解析しました
その全てのデータを閲覧することができます
研究者はここから何を学べるでしょう？
私たち自身はデータの解析を始めたばかりです
ご理解頂きたい基本的なことがらがあります
プロザックとウェルブトリンは
この上ない例です
２つとも広く処方されている抗うつ剤です
私たちの研究対象は遺伝子でしたね
遺伝子がタンパク質合成の指令をだします
タンパク質こそが薬物の標的なのです
薬物はタンパク質に結合し
不活性化したりするのです
薬効を理解するには
まず期待通りに薬物が作用しているか否かを
理解する必要があるのです
副作用に関しても どの遺伝子が
活性化されたか知る必要があります
初めてそれができるようになりました
複数の被験者からもデータが得られます
脳内をくまなく探索することができますし
固有の「指紋」を
確認することもできます
セロトニン作動性の神経に働くことが知られている
プロザックなどの薬物が実際に関連した遺伝子を
活性化していることが裏付けられます
脳全体を見る必要もあります
誰も調べたことのなかったような部位も調べる必要があります
そしてそこで活性化されている遺伝子を知ることができます
この上なく興味をそそる「副作用」です
もう一つできることがあります
この地図はパターンマッチングを利用しており
それぞれに固有の「指紋」があるため
このゲノム全体をスキャンして
類似した「指紋」を持つタンパク質を
検索することができます
例えば新薬開発を行う際には
ゲノムの提供してくれる
リスト全体を検討して
よりよい薬物標的を見つけ最適化を図ることができます
皆さんのほとんどは
「最近ある研究者がXに
影響を及ぼす遺伝子を発見しました」というような
ゲノムワイド関連解析についての
ニュースを耳にしたことがあるでしょう
このような素晴しい研究は
日常的に発表されています
多くの人を分析し ゲノム全体を分析して
遺伝子と因果関係のありそうな
活性化している いわゆる
ホットスポットを探しているのです
しかしここから得られるのは
単なる遺伝子名のリストに過ぎません
その活動部位についての情報は皆無です
ですから 私たちの地図はこういった研究者にとって
大変有益なものとなるでしょう
この地図を利用して
活動部位の情報を得ることもできますし
以前は 単純にできなかった
遺伝子活性経路のようなものを見ることもできます
ここにいる皆さんはとりわけ
個性のもつ重要性をより一層理解できるでしょう
私たちは皆異なる
遺伝的背景を持ち
異なる人生を生きてきました
しかし 実際には私たちの
ゲノムの99%以上は似通っています
遺伝子レベルでは皆同じなんです
脳も生化学的レベルでは
類似であるということが
明らかになりつつあります
この図を見てみると
99%とは言わないまでも90%程の相関は
有意に認められるので
概ね似ていると言えるでしょう
通常からから外れているものも
ときに見受けられます
こういった遺伝子は興味をそそるものの
差異はごく僅かなものです
そこで今日皆さんに覚えて頂きたい
大切なメッセージとは
私たちの個性は祝福されているものの
脳という観点からすると
とても似通っているという点です
さて 違いとはどんなものでしょうか？
こちらはその違いに焦点を当てた
私たちの追跡調査の結果で
これは個々の細胞で活性化されている遺伝子の様子ですが
違いはほんの僅かなものですね
この２つの遺伝子はそれを示すよい例だと思います
ひとつは初期発生の決定要因であるリーリンです
DISC1 は統合失調症で
欠失の見られる遺伝子です
これは統合失調症の患者さんからのサンプルではありませんが
ばらつきがいくらか見られます
ここでご覧頂いている
ドナー１ とドナー４ ですが
この２つは例外で
一部の特定の細胞だけで
遺伝子が活性化されています
この細胞内の暗紫色の沈殿物が
そこで遺伝子が活性化されていることを示しています
この現象が個人の遺伝子的背景のせいか
経験のせいかということは
わかっていません
こういった研究では もっと多くの被験者が必要です
最後に脳の複雑さと
これからの課題について
少し触れて終わりにしたいと思います
これらのデータは大変有効なものです
研究者たちにこれからの
道筋を示してくれます
しかし解析を行った被験者は指で数える程なので
私たちは解析を継続します
最後に一言だけ言わせて下さい
ツールは出そろいました
これは前人未踏の未知の大陸であり
これは最前線とでも呼びましょうかね
新たな発見を恐れず
脳の複雑さに謙虚な方には
未来が待ち受けています
ありがとうございました
(拍手)